揭示双酚A与细胞表面Toll样受体的分子互作机制及其对免疫健康的调控意义

本研究通过分子对接技术揭示了环境污染物双酚A(BPA)与细胞表面Toll样受体(TLR1/2/4/5/6)的特异性结合模式，证实BPA可通过氢键和疏水作用干扰TLRs的免疫识别功能，为阐明微塑料衍生物导致免疫失调的分子机制提供了新证据。

　　

随着塑料制品的广泛使用，微塑料污染已成为全球性环境健康威胁。这些直径小于5毫米的颗粒在环境中降解时会释放双酚A(BPA)等有毒添加剂，通过呼吸道、消化道和皮肤接触进入人体。BPA不仅与内分泌紊乱、氧化应激和器官功能障碍相关，最新证据表明其可能通过干扰免疫系统功能增加感染风险。Toll样受体(TLRs)作为先天免疫的关键模式识别受体，能够识别病原体相关分子模式(PAMPs)并启动抗菌防御信号。然而，BPA是否直接靶向TLRs进而影响免疫功能，仍是亟待解决的科学问题。

为探究这一机制，研究人员采用AutoDock Vina分子对接技术，系统分析了BPA与五种细胞表面TLR(TLR1/2/4/5/6)的相互作用。研究首先从PubChem数据库获取BPA的三维结构(CID:6623)，从蛋白质数据库(PDB)和AlphaFold DB获取TLRs晶体结构。通过去除水分子和异源原子、添加Kollman电荷等预处理后，采用网格盒定位结合口袋，计算结合自由能和相互作用模式。

BPA与TLR1的相互作用
在TLR1的三个结合位点中，BPA展示出-4.3至-4.7 kcal/mol的结合亲和力。关键结合位点涉及THR332-SER277的氢键、ASN330-ASP354的范德华力，以及TYR275的Pi-Pi堆积作用。特别在500-530氨基酸区域，BPA通过C-H键与GLY527形成独特相互作用。

BPA与TLR2的高亲和力结合
TLR2表现出最强的结合活性(-7.3 kcal/mol)，其中PHE295形成关键氢键，ASP327参与Pi-阴离子相互作用。分子动力学模拟显示，BPA可稳定占据TLR2与TLR1/6形成异源二聚体的界面区域。

TLR4/5/6的特异性识别
BPA与TLR4的ARG382形成氢键(-6.6 kcal/mol)，与TLR5的GLU731产生Pi-阴离子作用(-5.3 kcal/mol)，与TLR6的VAL314/316形成双氢键(-5.3 kcal/mol)。这些相互作用主要发生在TLRs识别微生物配体的关键结构域。

研究揭示BPA通过多模式分子作用干扰TLRs功能：空间位阻阻碍PAMPs结合、竞争性抑制受体二聚化、破坏TIR结构域构象。这可能导致MyD88依赖的信号通路受阻，影响NF-κβ等转录因子激活，最终削弱机体抗感染免疫应答。

该研究首次在原子水平阐明BPA与TLRs的相互作用图谱，为理解环境污染物致免疫缺陷提供了新视角。鉴于TLRs在疫苗应答和肿瘤免疫中的核心地位，BPA暴露可能通过此机制影响多种疾病的发生发展。研究成果发表于《Toxicology Reports》，为制定微塑料污染的健康风险评估标准提供了理论依据，同时提示开发TLRs保护剂对抗环境免疫毒性的潜在价值。未来研究需通过细胞实验验证BPA对TLRs信号通路的实际影响，并探索不同暴露剂量与免疫抑制效应的量效关系。