选择性JAK1抑制剂Upadacitinib与PD29肽通过调控JAK及TGF-β/Smad通路抑制实验性皮肤纤维化的机制研究

本研究针对系统性硬化症(SSc)中纤维化与炎症的临床治疗难题，探索了选择性JAK1抑制剂Upadacitinib与PD29肽的协同作用机制。通过建立博来霉素诱导的小鼠SSc模型及人原代肺成纤维细胞实验，证实二者通过抑制TGF-β1/Smad2/3和JAK/STAT通路显著降低α-SMA、胶原-1等纤维化标志物表达，且联合治疗呈现增效作用，为SSc的靶向治疗提供了新策略。

　　

系统性硬化症（SSc）是一种让皮肤逐渐"石化"的可怕疾病，患者不仅面临皮肤变硬变厚的痛苦，更常因肺纤维化或肺动脉高压等并发症危及生命。这种疾病的元凶之一是失控的TGF-β/Smad信号通路，它像一台永不停歇的"胶原生产机器"，促使成纤维细胞疯狂分泌胶原蛋白。与此同时，JAK/STAT通路这个"炎症开关"也被异常激活，形成纤维化与炎症的恶性循环。尽管科学家们已发现JAK抑制剂在类风湿关节炎等疾病中的疗效，但它们在SSc中的精准调控机制仍是未解之谜。

来自土耳其科学委员会资助的研究团队在《Toxicology in Vitro》发表的重要成果，首次揭示了选择性JAK1抑制剂Upadacitinib与合成肽PD29这对"黄金搭档"的抗纤维化机制。研究人员采用双管齐下的策略：在动物层面建立博来霉素诱导的小鼠SSc模型，在细胞层面使用特发性肺纤维化患者来源的原代肺成纤维细胞（CCL-191）。通过Masson染色、免疫组化、Western blot和qPCR等技术，他们捕捉到这两种药物如何精准"狙击"纤维化关键靶点。

【细胞培养】
研究采用特发性肺纤维化患者来源的CCL-191细胞系，在标准化培养条件下进行药物干预实验，为后续机制研究提供可靠模型。

【体内纤维化标志物评估】
博来霉素诱导的小鼠模型显示，治疗组皮肤厚度显著减少（*p < 0.05）。免疫组化证实α-SMA阳性细胞数下降，Western blot显示胶原-1、TGF-β1等蛋白表达量降低，提示药物有效阻断了肌成纤维细胞转化过程。

【讨论】
数据表明Upadacitinib通过抑制JAK1磷酸化间接调控Smad2/3信号，而PD29则直接干扰TGF-β1与受体的结合。特别值得注意的是，联合用药使IL-6和TNF-α等促炎因子水平产生协同下降，这为临床联合用药方案提供了理论依据。

【结论】
该研究首次阐明Upadacitinib与PD29通过"双通路阻断"机制——既抑制JAK/STAT炎症信号又阻断TGF-β/Smad纤维化通路，在SSc治疗中展现出"1+1>2"的效果。这一发现不仅为理解纤维化发病机制提供了新视角，更推动JAK抑制剂从风湿病领域向纤维化疾病的治疗拓展，具有重要的临床转化价值。