组蛋白H2AX对香烟侧流烟雾诱导细胞衰老的保护作用机制研究

本研究针对香烟侧流烟雾（CSS）诱导的DNA损伤与细胞衰老问题，通过分析组蛋白变体H2AX在DNA损伤应答（DDR）中的作用，发现H2AX缺失会加剧CSS诱导的β-半乳糖苷酶活性、活性氧（ROS）积累及双链断裂（DSBs），首次揭示H2AX通过调控DDR通路抵抗CSS诱导的早衰，为延缓吸烟相关衰老提供新靶点。

　　

香烟烟雾是公认的健康威胁，不仅与癌症和心血管疾病相关，还会加速细胞衰老。随着研究的深入，科学家们发现组蛋白的丢失和修饰是细胞衰老的重要特征之一。然而，香烟烟雾如何通过影响组蛋白动态调控来诱导衰老，尤其是组蛋白变体H2AX在这一过程中的作用，仍是一个未解之谜。日本的研究团队以人皮肤二倍体成纤维细胞ASF-4-1为模型，首次揭示了香烟侧流烟雾（CSS）通过诱导持续性DNA双链断裂（DSBs）触发衰老，而组蛋白H2AX在这一过程中扮演着关键的保护角色。这项研究发表在《Toxicology in Vitro》上，为理解吸烟相关衰老的分子机制提供了新视角。

研究团队采用CSS提取物处理ASF-4-1细胞，通过β-半乳糖苷酶（β-gal）活性检测、Western blot分析衰老标志物（p16、MMP1、lamin B1）及cGAS-STING通路激活评估，结合siRNA敲降H2AX技术，系统探究了H2AX在CSS诱导衰老中的功能。

Premature senescence induced by CSS treatment
CSS处理显著增加β-gal活性和衰老标志物表达，同时激活STING-TBK1通路，证实CSS成功诱导细胞衰老。γ-H2AX（磷酸化H2AX）的持续存在及H2AX蛋白水平意外升高，提示DSBs是CSS诱导衰老的关键因素。

H2AX depletion exacerbates CSS-induced senescence
敲降H2AX后，CSS诱导的β-gal活性进一步增强，ROS和DSBs水平显著升高，表明H2AX缺失会削弱细胞对CSS毒性的抵抗能力，证实其通过维持基因组稳定性发挥抗衰老作用。

讨论与意义
该研究首次阐明H2AX在CSS诱导衰老中的保护机制：CSS通过诱导DSBs触发持续性DNA损伤应答（DDR），而H2AX通过招募修复因子维持基因组稳定性，其缺失会导致损伤累积并加速衰老进程。这一发现不仅拓展了对组蛋白变体在衰老中功能的理解，还为开发靶向H2AX的干预策略提供了理论依据，有望为吸烟相关早衰及年龄相关疾病的防治提供新思路。研究同时提示，组蛋白动态平衡的调控可能是延缓衰老的重要突破口，这与既往在酵母中过表达组蛋白延长寿命的发现相呼应。