锌指转录因子ZNF384通过激活SESN2介导的自噬缓解LPS诱导的肺上皮细胞铁死亡与炎症

针对脓毒症诱发的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中铁死亡(Ferroptosis)与炎症的调控机制不明问题，研究人员发现转录因子ZNF384通过转录激活SESN2促进自噬，从而抑制脂多糖(LPS)诱导的肺上皮细胞损伤。该研究揭示了ZNF384/SESN2/自噬轴在ARDS中的保护作用，为临床治疗提供了新靶点。

　　

脓毒症引发的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是重症监护病房的高死亡率疾病，其核心病理机制涉及肺泡上皮细胞的炎症风暴和程序性死亡。近年来，铁死亡(Ferroptosis)——一种依赖铁离子积累和脂质过氧化的新型细胞死亡方式，被证实与ARDS进展密切相关。然而，调控这一过程的关键分子仍属未知。与此同时，自噬(Autophagy)作为细胞清除受损成分的重要机制，其功能失调已被发现与多种肺部疾病相关。在此背景下，重庆医科大学附属第一医院的研究团队将目光投向锌指转录因子ZNF384，这个在DNA修复和氧化应激中具有潜在作用却从未在ARDS中被探索过的分子。

研究人员通过临床样本分析发现，脓毒症患者血液和LPS处理的肺上皮细胞中ZNF384及其下游靶基因SESN2表达显著降低。利用染色质免疫共沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因实验，首次证实ZNF384可直接结合SESN2启动子区域并激活其转录。在LPS诱导的BEAS-2B细胞模型中，过表达ZNF384不仅降低了炎症因子TNF-α、IL-6的释放，还通过减少活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)水平抑制了铁死亡。机制上，SESN2介导的自噬激活是关键环节：当研究人员敲除SESN2时，ZNF384的保护效应被完全逆转。这项发表于《Toxicology in Vitro》的研究，首次揭示了ZNF384/SESN2/自噬轴在ARDS中的调控网络。

关键技术方法包括：从38例脓毒症患者和40例健康对照中采集血液样本；采用LPS刺激BEAS-2B细胞建立体外模型；通过RT-qPCR、Western blot和免疫荧光检测基因蛋白表达；CCK-8和流式细胞术评估细胞活力与死亡；ELISA检测炎症因子；DCFH-DA染色测定ROS；铁检测试剂盒量化铁浓度；ChIP和荧光素酶报告基因验证靶向关系。

【Expression of ZNF384 and SESN2】
临床样本显示脓毒症患者ZNF384和SESN2 mRNA水平较健康对照降低约60%。LPS处理的BEAS-2B细胞中，两者蛋白表达随时间延长持续下降，24小时达最低值。

【Overexpression of ZNF384】
ZNF384过表达使LPS刺激下的细胞存活率从45%提升至78%，同时铁死亡标志物ACSL4和PTGS2下降50%以上。透射电镜观察到自噬体数量显著增加。

【ZNF384 transcriptionally activates SESN2】
ChIP实验证实ZNF384直接结合SESN2启动子区-985至-776位点。荧光素酶活性实验显示，野生型SESN2启动子活性被ZNF384上调4.2倍，而突变型无响应。

【Depletion of SESN2 reverses ZNF384 effects】
当SESN2被siRNA沉默后，ZNF384对自噬相关蛋白LC3-II和Beclin1的促进作用消失，细胞铁死亡率重新升至65%，证实SESN2是ZNF384功能执行的关键介质。

讨论部分指出，该研究首次将ZNF384与脓毒症肺损伤相联系，阐明其通过"SESN2-自噬-铁死亡"级联反应发挥保护作用。特别值得注意的是，SESN2作为连接自噬与铁死亡的枢纽，其激活不仅能通过经典Nrf2通路抑制氧化应激，还可直接调控自噬流清除受损线粒体。这一发现为理解ARDS中细胞死亡与自噬的交互作用提供了新视角。临床转化方面，由于ZNF384在多种组织中广泛表达，针对其的干预策略可能具有多器官保护潜力。未来研究需在动物模型中验证ZNF384的体内效果，并探索其与其他ARDS相关通路（如NF-κB）的交叉作用。

结论强调，ZNF384通过转录激活SESN2促进保护性自噬，从而双重抑制LPS诱导的炎症和铁死亡，这为开发基于转录因子调控的ARDS治疗策略奠定了理论基础。该研究不仅填补了ZNF384在呼吸系统疾病中的功能空白，还为临床联合靶向自噬和铁死亡提供了新思路。