纳米塑料通过抑制PPARγ信号通路扰乱肝脏脂质代谢的机制研究——基于消化系统暴露模型的证据

本研究针对纳米塑料(NPs)通过饮用水摄入导致非酒精性脂肪肝(NAFLD)风险升高的公共卫生问题，通过整合NHANES人群数据分析、动物实验和转录组学技术，首次揭示NPs通过抑制PPARγ信号通路诱发肝脏脂质沉积的分子机制。研究人员构建了基于现实暴露水平的AOP框架，证实瓶装水消费量与肝脏脂肪变性指数(HSI)呈正相关，为环境污染物致NAFLD提供了新证据。

　　

塑料制品的广泛使用在带来便利的同时，也产生了难以降解的环境污染物——纳米塑料(NPs)。这些直径小于1微米的颗粒正通过瓶装水等日常消费品悄然进入人体，研究表明每毫升瓶装水可能含有高达10⁸
个NPs颗粒。更令人担忧的是，这些微小颗粒能够突破肠道屏障，在肝脏等器官蓄积。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)作为全球发病率持续攀升的慢性肝病，其发病机制与环境污染物暴露的关联日益受到关注。然而，NPs是否以及如何促进NAFLD发展，至今缺乏系统研究证据。

南京医科大学的研究团队在《Toxicology》发表的最新研究，首次通过"人群-动物-细胞"多维度研究体系，揭示了NPs通过抑制PPARγ信号通路诱发肝脏脂质异常沉积的完整机制。研究采用NHANES 2013-2016周期2577人队列数据，结合小鼠亚急性暴露模型和肝细胞转录组分析，创新性地构建了从分子起始事件到终末病理表现的AOP（不良结局通路）框架。

关键技术方法包括：基于NHANES数据库的流行病学分析（以瓶装水摄入量评估NPs暴露，HSI作为肝脂肪变性指标）；建立现实暴露剂量的小鼠模型（50nm PS-NPs经口暴露）；肝组织RNA测序与DisGeNET/CTD数据库联合分析；体外肠-肝屏障模型验证NPs跨膜转运机制。

【研究结果】

1. 人群数据分析显示：每日瓶装水摄入量与HSI呈显著正相关（β=0.34，P<0.01），提示NPs暴露可能增加NAFLD风险。

2. 动物实验证实：50nm聚苯乙烯NPs暴露导致小鼠肝脏出现典型脂肪空泡变性，伴随ALT/AST水平升高（P<0.05）及氧化应激标志物MDA含量增加2.1倍。

3. 转录组分析发现：NPs显著下调PPAR信号通路关键基因（包括PPARγ表达降低58%），同时脂质合成相关基因SCD1、FASN表达上调1.7-2.3倍。

4. 机制研究表明：NPs诱导的过量ROS（活性氧簇）生成是抑制PPARγ活性的关键因素，通过siRNA沉默PPARγ可重现NPs诱导的脂质蓄积表型。

【结论与意义】
该研究首次系统阐明了环境NPs暴露通过"ROS-PPARγ"轴扰乱肝脏脂代谢的分子机制：NPs在肝细胞内蓄积引发氧化应激，过量ROS抑制PPARγ转录活性，进而解除其对脂质合成基因的负调控，最终导致甘油三酯异常沉积。创新性建立的AOP框架将瓶装水NPs暴露与NAFLD发展直接关联，为环境污染物健康风险评估提供了新模式。研究结果警示日常塑料制品使用带来的潜在健康威胁，为制定饮用水NPs安全限值提供了重要科学依据。特别值得注意的是，发现的PPARγ核心调控机制为NAFLD的靶向干预提供了新思路，提示抗氧化剂联合PPARγ激动剂可能是NPs暴露人群的潜在防治策略。