依折麦布通过靶向NTCP受体拮抗α-鹅膏蕈碱肝毒性：基于多模型机制解析的解毒策略

针对α-鹅膏蕈碱中毒缺乏特效解毒剂的临床难题，昆明医科大学团队开展NTCP受体靶向治疗研究。通过转录组学、分子对接及动物模型验证，发现依折麦布（Ezetimibe）可竞争性阻断NTCP介导的毒素内流，使小鼠生存率从25%提升至80%，显著降低ALT/AST水平并抑制p53凋亡通路。该研究为临床转化首个靶向解毒方案提供理论依据。

　　

蘑菇中毒导致的死亡案例中，鹅膏菌属（Amanita）占据主导地位，其毒素α-鹅膏蕈碱（α-amanitin）通过抑制RNA聚合酶II（RNAP II）引发不可逆的肝损伤。尽管现代医学已建立支持性治疗方案，但特异性解毒剂的缺失使得致死率居高不下。更棘手的是，这种毒素能通过肠肝循环在肝脏持续蓄积——最新研究表明，胆酸盐转运蛋白NTCP（钠离子-牛磺胆酸共转运多肽）可能是其进入肝细胞的关键门户。这一发现为开发靶向阻断剂带来曙光。

昆明医科大学研究团队在《Toxicon》发表的研究中，首次证实降胆固醇药物依折麦布（Ezetimibe）具有拮抗α-鹅膏蕈碱毒性的全新功能。研究人员通过整合生物信息学、结构生物学和病理学等多学科方法，揭示该药物通过特异性占据NTCP受体结合位点，阻断毒素内流并显著改善肝脏功能。这项研究不仅破解了毒素转运的分子机制，更开创性地实现老药新用，为临床急救提供即时可用的解决方案。

关键技术包括：基于NCBI数据库PRJNA809431的转录组分析（DESeq2算法）、NTCP-毒素-药物的分子对接模拟、50 mg/kg剂量的小鼠生存实验（n=5/组）、血清ALT/AST检测、肝细胞凋亡（Bax/Bcl-2比值）及氧化应激指标（丙二醛）测定。

【NTCP促进α-鹅膏蕈碱肝细胞摄取】
转录组分析显示α-鹅膏蕈碱暴露24小时后，小鼠肝脏NTCP表达显著上调。KEGG富集发现p53信号通路激活（图1B），GO分析提示代谢过程紊乱。分子对接揭示毒素结合于NTCP的VAL-160残基，而依折麦布则竞争性结合LEU-14和ASN-17位点（图2C），这为阻断效应提供结构基础。

【依折麦布的体内外保护效应】
动物实验中，治疗组生存率提升3.2倍（80% vs 25%），血清ALT（68±5 vs 165±12 U/L）和AST（72±6 vs 158±10 U/L）显著降低（p<0.05）。细胞实验显示药物使肝细胞存活率提升2.1倍，氧化应激标志物丙二醛减少40%。免疫印迹证实Bax/Bcl-2凋亡比值下降60%，提示其通过抑制线粒体凋亡途径发挥作用。

【讨论与结论】
该研究首次阐明NTCP介导的α-鹅膏蕈碱转运机制，并验证依折麦布通过空间位阻效应阻断该过程。值得注意的是，部分存活小鼠后期出现神经兴奋症状，提示毒素可能存在肝外作用靶点。临床转化方面，依折麦布现有口服剂型、明确药代动力学特性（不经CYP450代谢）及良好安全性，使其具备快速应用于急救的独特优势。

这项研究突破性地解决了解毒剂研发中的靶向性难题：既避免直接对抗已进入细胞的毒素（传统解毒剂开发难点），又巧妙利用现有药物的NTCP抑制特性。未来研究需进一步明确最佳给药窗口、探索与血液净化等传统方法的协同效应，并关注长期神经毒性风险。从更广视角看，该策略为其他NTCP依赖性毒素（如微囊藻毒素）的解毒方案开发提供了范式参考。