靶向PRMT5表观遗传调控通过激活内源性逆转录病毒及病毒模拟反应增强结直肠癌抗肿瘤免疫治疗

针对结直肠癌(CRC)免疫检查点阻断(ICB)治疗响应率低的关键问题，本研究揭示了表观遗传修饰酶PRMT5通过抑制内源性逆转录病毒(ERVs)表达和先天免疫信号传导维持免疫抑制微环境的新机制。研究发现PRMT5敲除可诱导dsRNA形成、激活RIG-I/MDA5/STING通路，触发病毒模拟反应并增强CD8+ T细胞浸润，为表观遗传疗法联合免疫治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，结直肠癌(CRC)始终是块难啃的"硬骨头"。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法已改写多种癌症的治疗格局，但CRC患者响应率不足15%的现实仍令人扼腕。更棘手的是，肿瘤细胞通过表观遗传重塑构建的"免疫荒漠"微环境，使得多数患者难以从ICB治疗中获益。这种困境背后，是否隐藏着未被揭示的关键调控机制？来自西部战区总医院与四川大学华西医院的研究团队将目光投向了蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)——这个在多种癌症中高表达的表观遗传"雕刻师"，通过系列创新研究揭示了其调控肿瘤免疫微环境的新机制，相关成果发表于《Translational Research》。

研究团队运用RNA测序、染色质免疫共沉淀(ChIP)、免疫组化等技术，结合MC38小鼠移植瘤模型和临床样本分析。关键实验包括：建立PRMT5条件性敲除的CRC模型，通过流式细胞术检测免疫细胞浸润，采用qPCR和Western blot分析ERVs及先天免疫通路分子表达，并利用CRISPR-Cas9技术构建DNA修复缺陷模型验证基因组不稳定性机制。

【PRMT5抑制 attenuates CRC生长】
通过生物信息学分析发现PRMT5在CRC组织显著高表达且与不良预后相关。体内实验显示，PRMT5抑制剂处理或基因敲除可使肿瘤体积缩小60%，且显著延长小鼠生存期。机制上，PRMT5缺失导致组蛋白对称二甲基化修饰(H3R2me2s/H3R8me2s)水平降低，解除对ERVs的转录抑制。

【病毒模拟反应激活免疫应答】
深度测序揭示PRMT5敲除细胞中ERVs表达量增加3-5倍，伴随dsRNA积累。这些病毒样分子被RIG-I/MDA5模式识别受体捕获，级联激活STING-IRF3通路，诱导I型干扰素产生。有趣的是，这种"假病毒警报"状态使肿瘤对PD-1抗体敏感性提升，联合治疗组完全缓解率达40%。

【表观遗传重塑微环境】
单细胞分析显示，PRMT5抑制后肿瘤内CD8⁺
T细胞和NK细胞比例增加2倍，而调节性T细胞(Treg)减少50%。这种"热肿瘤"特征与DNA损伤反应缺陷相关——PRMT5缺失导致γ-H2AX焦点形成增加，基因组不稳定性评分升高1.8倍，创造免疫原性细胞死亡条件。

讨论部分指出，该研究首次阐明PRMT5通过"表观遗传-基因组稳定性-先天免疫"三位一体网络调控CRC免疫逃逸。特别值得注意的是，PRMT5对H3R2me2s的催化作用构成ERVs表达的"表观遗传刹车"，这种机制在灵长类进化中可能用于抑制潜在有害的转座元件，却被肿瘤细胞"劫持"用于免疫逃避。临床转化方面，使用低剂量PRMT5抑制剂即可实现ERVs的亚阈值激活，避免全身毒性，为开发"表观遗传免疫增敏剂"提供理论支撑。

结论强调，靶向PRMT5诱导的病毒模拟反应不同于传统免疫疗法，它通过唤醒远古病毒序列实现"以毒攻毒"，这种策略可能克服冷肿瘤对ICB的耐药性。研究不仅为CRC联合治疗提供新靶点，更开创性地将表观遗传调控、逆转录病毒激活与先天免疫联系起来，为肿瘤免疫研究开辟了全新视角。