间歇性热量限制通过GSDMD依赖的sFRP2-ATF6-NF-κB通路抑制糖尿病心脏炎症的机制研究

针对糖尿病心肌病(DCM)缺乏有效干预策略的问题，复旦大学附属中山医院团队揭示了间歇性热量限制(ICR)通过抑制GSDMD介导的细胞焦亡(pyroptosis)和sFRP2/ATF6/NF-κB炎症通路，分别改善前糖尿病心脏脂质堆积和糖尿病心脏损伤的创新机制，为糖尿病心血管并发症提供了非药物干预新靶点。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生挑战，其心血管并发症导致超过80%的糖尿病相关死亡。糖尿病心肌病(DCM)作为一种独立于缺血性心脏病的特殊损伤类型，严重影响22%糖尿病患者的生活质量。尽管病理机制研究不断深入，临床干预手段仍显匮乏。传统药物疗法存在局限性，非药物干预成为研究热点。其中，热量限制(CR)因其延长寿命和改善代谢的潜力备受关注，但不同CR模式的效果差异尚不明确。间歇性热量限制(ICR)以其执行便利、成本低廉等优势脱颖而出，然而其对糖尿病心脏保护的具体机制，特别是与炎症调控的关系仍有待阐明。

复旦大学附属中山医院心血管研究团队在《Translational Research》发表的研究，通过建立前糖尿病(高脂饮食诱导)和糖尿病(高脂饮食联合链脲佐菌素STZ)小鼠模型，结合人类心脏样本分析、GSDMD基因敲除小鼠和腺相关病毒AAV9介导的基因操作技术，并运用RNA测序等分子生物学手段，系统评估了ICR的心脏保护效应及其分子机制。

ICR改善前糖尿病心脏脂质代谢
通过高脂饮食建立前糖尿病模型发现，ICR显著降低小鼠体重、血糖和胰岛素抵抗指数，同时减少心脏甘油三酯沉积。超声心动图显示ICR有效改善心脏舒张功能，提示ICR通过缓解心脏脂质过度积累保护前糖尿病心脏功能。

GSDMD介导ICR对糖尿病心脏的保护
在糖尿病模型中，ICR对脂代谢的调节作用有限，但显著抑制心肌细胞焦亡标志物GSDMD-N的表达。临床样本分析显示糖尿病患者心脏GSDMD表达与心脏损伤程度正相关。基因敲除实验证实GSDMD缺失可模拟ICR的心脏保护作用，而过表达则抵消ICR获益，确立GSDMD作为关键效应分子。

sFRP2/ATF6/NF-κB通路的机制解析
RNA测序揭示GSDMD通过上调分泌型卷曲相关蛋白2(sFRP2)，激活转录因子ATF6和核因子κB(NF-κB)信号级联，促进炎症因子释放。外源性补充sFRP2可逆转GSDMD缺失带来的心脏保护，证实该通路的必要性。

这项研究首次阐明ICR通过差异化机制改善前糖尿病和糖尿病心脏损伤：前者依赖脂代谢调节，后者通过抑制GSDMD-sFRP2-ATF6-NF-κB炎症轴实现保护。不仅为ICR的临床应用提供理论依据，更揭示GSDMD可作为糖尿病心血管并发症的治疗靶点。研究创新性地将代谢干预与细胞程序性死亡机制相联系，为开发针对糖尿病心肌病的精准干预策略开辟了新途径。团队特别指出，相比其他饮食干预方式，ICR具有更高的临床转化价值，未来需进一步探索其在不同糖尿病阶段的最佳实施方案。