脂肪源干细胞外泌体通过调控ADAM17/MerTK通路促进巨噬细胞胞葬作用改善脓毒症相关急性肾损伤的分子机制

本研究针对脓毒症相关急性肾损伤（S-AKI）中肾小管上皮细胞（TEC）凋亡和炎症反应加剧的临床难题，探索了脂肪源干细胞外泌体（ADSC-EVs）通过调控ADAM17/MerTK通路促进巨噬细胞胞葬作用（efferocytosis）的分子机制。研究人员通过盲肠结扎穿刺（CLP）构建S-AKI小鼠模型，结合体外LPS诱导的巨噬细胞实验，发现ADSC-EVs可下调ADAM17介导的MerTK水解，增强巨噬细胞M2极化，从而减轻TEC凋亡和肾损伤。该研究为S-AKI的靶向治疗提供了新策略。

　　

脓毒症相关急性肾损伤（S-AKI）是重症监护病房患者死亡的主要原因之一，其核心病理特征包括肾小管上皮细胞（TEC）凋亡失控和巨噬细胞介导的炎症风暴。尽管间充质干细胞（MSCs）疗法展现出潜力，但外泌体（EVs）作为其旁分泌效应的关键载体，在S-AKI中的具体机制尚未阐明。尤其值得注意的是，巨噬细胞对凋亡细胞的清除能力（efferocytosis）在脓毒症中显著受损，而受体酪氨酸激酶MerTK的膜表达水平受金属蛋白酶ADAM17调控，这一通路是否参与ADSC-EVs的肾保护作用仍是未解之谜。

上海市第四人民医院的研究团队在《Translational Research》发表的研究中，通过盲肠结扎穿刺（CLP）建立S-AKI小鼠模型，结合LPS诱导的巨噬细胞体外实验，综合运用超速离心分离ADSC-EVs、流式细胞术检测巨噬细胞极化（M1/M2）、TUNEL染色评估TEC凋亡，以及ELISA/Western blot分析ADAM17/sMerTK蛋白表达等技术，系统揭示了ADSC-EVs的作用机制。

ADSC-EVs减轻S-AKI小鼠TEC凋亡和炎症反应
研究发现S-AKI小鼠血清尿素、肌酐和肾损伤分子1（KIM-1）水平显著升高，同时肾组织中促炎因子（如TNF-α）和促凋亡蛋白（如Bax）表达增加，而抗凋亡蛋白Bcl-2和膜结合型MerTK减少。ADSC-EVs干预后，上述指标明显改善，且巨噬细胞M2极化标志物（IL-10、Arg1）表达上调，证实其具有抗炎和促修复作用。

ADAM17/MerTK轴介导巨噬细胞胞葬作用
在LPS诱导的巨噬细胞模型中，ADSC-EVs处理组ADAM17蛋白水平和可溶性MerTK（sMerTK）分泌减少，而细胞膜MerTK表达增加，巨噬细胞对凋亡Jurkat细胞的吞噬率提高2.3倍。通过oe-ADAM17过表达或si-MerTK沉默实验，发现ADSC-EVs的效应被部分逆转，明确ADAM17通过水解MerTK抑制胞葬作用的分子路径。

体内验证ADSC-EVs的肾保护机制
在S-AKI小鼠模型中，ADAM17过表达可抵消ADSC-EVs对TEC凋亡的改善作用，而ADSC-EVs处理组肾组织病理损伤评分降低47%，进一步证实ADAM17/MerTK是外泌体发挥作用的关键靶点。

该研究首次阐明ADSC-EVs通过抑制ADAM17介导的MerTK水解，维持巨噬细胞持续胞葬能力，进而促进M2极化并减轻TEC凋亡的级联机制。这不仅为理解S-AKI的炎症-修复失衡提供了新视角，更推动外泌体疗法向精准调控固有免疫的方向发展。尤其值得注意的是，ADSC-EVs具有规模化生产的临床转化优势，其双靶点（ADAM17/MerTK）调控策略为脓毒症多器官损伤的联合治疗开辟了新路径。研究团队建议未来探索ADSC-EVs中特定miRNA或蛋白质 cargo 对该通路的精确调控作用，以进一步提高治疗特异性。