tiRNA-HAR通过调控HuR/p53信号轴促进缺血性心肌损伤的机制研究及治疗新靶点探索

本研究针对心肌梗死(MI)后心肌细胞凋亡的调控机制，首次揭示了缺氧响应性tiRNA-HAR通过结合HuR蛋白增强p53 mRNA稳定性，从而加剧缺血性心肌损伤的作用机制。研究人员通过AAV9介导的心脏特异性基因沉默技术证实，抑制tiRNA-HAR可显著改善心脏功能，为缺血性心脏病治疗提供了新靶点。

　　

在心血管疾病领域，心肌梗死(MI)导致的缺血性心肌损伤仍是全球死亡的主要原因。尽管再灌注治疗取得进展，但心肌细胞凋亡引发的进行性心功能恶化仍是临床难题。近年研究发现，非编码RNA在心血管疾病中发挥关键调控作用，但tRNA衍生小RNA(tsRNA)在心肌缺血中的作用尚属空白。哈尔滨医科大学的研究团队在《Translational Research》发表的研究，首次揭示了5′端tiRNA-Val-CAC片段(命名为AS-tDR-001449/tiRNA-HAR)通过人抗原R(HuR)/p53通路调控心肌细胞凋亡的分子机制。

研究采用测序技术、AAV9介导的心脏特异性基因干预、RNA-蛋白互作分析等关键技术。通过tiRNA测序筛选MI小鼠心脏差异表达的tsRNA；利用原代心肌细胞缺氧模型验证tiRNA-HAR的功能；采用RNA pull-down联合质谱技术鉴定互作蛋白；通过AAV9载体实现小鼠心脏特异性基因沉默。

研究结果显示：1）表达谱分析发现tiRNA-HAR在MI小鼠心脏和缺氧心肌细胞中显著上调，其产生受HIF1A/ANG轴调控；2）功能实验证实tiRNA-HAR过表达加剧而敲减减轻缺氧诱导的心肌细胞凋亡，AAV9介导的心脏特异性沉默改善MI后心功能；3）机制上tiRNA-HAR直接结合HuR并增强HuR与p53 mRNA的结合能力，从而稳定p53 mRNA（但不影响蛋白稳定性）；4）HuR沉默可逆转tiRNA-HAR过表达促凋亡效应，证实HuR/p53是核心信号轴。

这项研究首次阐明tiRNA-HAR作为缺氧响应分子通过HuR/p53轴调控心肌细胞凋亡的新机制。临床意义在于：1）发现tiRNA-HAR是MI早期诊断的潜在生物标志物；2）证实AAV9介导的tiRNA-HAR沉默具有治疗潜力；3）为理解tsRNA在心血管疾病中的作用提供新视角。研究创新性体现在：首次将tsRNA与缺血性心肌损伤关联，揭示tiRNA通过RNA结合蛋白调控mRNA稳定性的非经典机制，为开发针对tsRNA的心血管治疗策略奠定基础。值得注意的是，tiRNA-HAR可能仅是"冰山一角"，其他tsRNA在心血管疾病中的作用有待探索，且HuR可能还通过其他靶点参与凋亡调控，这些都将成为未来研究方向。