输血医学参考区间重建：CLSI EP28传统方法的局限性与计算统计新策略的突破

【编辑推荐】本研究针对输血医学中参考区间(RI)传统CLSI EP28非参数法在异常值处理和偏态分布上的缺陷，通过模拟500例献血者血红蛋白(Hb)、血细胞比容(Hct)和血小板(PLT)数据，系统比较EM算法、reflimR稳健回归与refineR统计建模的创新方法，发现后两者能生成更宽泛且稳健的RI，为提升献血者筛查精准度和输血安全监管(IVDR/FDA 510(k)/ISO 15189)提供新范式。

　　

在输血医学领域，参考区间(Reference Interval, RI)的准确性直接关系到献血者筛选、血液成分质量控制和受血者安全监测。尽管CLSI EP28指南基于Harris-Boyd框架的非参数百分位法已成为行业金标准，但其对异常值的敏感性和偏态分布处理能力不足的问题日益凸显。随着欧盟体外诊断法规(IVDR)、美国FDA 510(k)和ISO 15189对医学实验室要求的不断提高，开发更精确的RI计算方法成为当务之急。

研究人员通过构建包含500例模拟献血者的数据集，重点分析血红蛋白(Hb, 均值15 g/dL)、血细胞比容(Hct, 44%)和血小板计数(PLT, 250×10⁹
/L)三项核心指标。研究采用四类方法对比：传统CLSI EP28非参数百分位法、期望最大化(Expectation-Maximization, EM)算法、基于稳健回归的reflimR以及高级统计建模工具refineR。

关键技术方法包括：1) 基于Harris-Boyd框架的CLSI EP28非参数分析；2) 通过迭代优化处理缺失数据的EM算法；3) 采用稳健线性回归抵抗异常值的reflimR；4) 整合混合分布模型的refineR方法。所有分析均采用单层策略确保献血者人群同质性。

【结果】
■ 比较统计方法对RI估计的影响
CLSI EP28与EM算法因均依赖经验百分位而结果相似，但reflimR和refineR通过统计建模生成更宽泛的RI区间，显著提升对异常值的耐受性和分布适应性。

■ 非参数(CLSI EP28)与EM方法的发现
两者在Hb(12.5-17.5 g/dL)、Hct(38-50%)和PLT(150-350×10⁹
/L)的RI高度一致，验证了传统方法的稳定性，但也暴露出对分布尾部数据敏感性不足的缺陷。

■ 稳健方法(reflimR/refineR)的优势
refineR通过概率密度函数重构，将PLT的RI扩展至140-380×10⁹
/L，更贴合实际生物学变异；reflimR则通过加权回归使Hb区间下限降低0.5 g/dL，可能减少健康献血者的不必要淘汰。

【结论】
该研究揭示了计算统计学在输血医学RI优化中的革命性潜力：

1. 监管合规性：refineR和reflimR能更好满足IVDR和ISO 15189对方法学验证的要求；
2. 临床价值：拓宽的RI可减少献血者资源浪费，同时确保输血安全边际；
3. 技术前瞻：EM算法适合小样本场景，而reflimR/refineR更适应多中心大数据分析。

这项发表于《Transfusion and Apheresis Science》的研究为血液机构提供了方法学选择路线图：在维持CLSI EP28作为基准的前提下，针对特定检测项目(Hct等易受偏态分布影响指标)优先采用refineR，而对需要快速分析的场景(如紧急献血筛查)可选用reflimR。这种分层策略将推动输血医学进入精准化、数据驱动的新时代。