肽基精氨酸脱亚胺酶4缺失通过抑制炎症和促纤维化通路改善心肌梗死后不良心脏重塑

本研究针对心肌梗死(MI)后炎症和纤维化导致的心力衰竭(HF)问题，揭示了肽基精氨酸脱亚胺酶4(PAD4)通过调控单核/巨噬细胞(Mo/Mφ)中NF-κB核转位和心脏成纤维细胞(CFs)中IL-6/TGF-β信号通路，驱动不良心脏重塑的关键机制。研究人员通过基因敲除(PAD4?/? )和药理学干预证实，靶向PAD4可显著改善小鼠28天生存率并降低胶原沉积，为HF治疗提供了新靶点。

　　

研究背景
每年全球有数百万人因心肌梗死引发的心力衰竭面临生命威胁，尽管再灌注治疗和药物干预取得进展，约30%的前壁心梗患者仍会出现不良心脏重塑。这一过程涉及复杂的炎症-纤维化级联反应：巨噬细胞浸润释放促炎因子激活成纤维细胞，过度胶原沉积导致心肌僵硬。然而，现有疗法无法精准干预这些病理环节，部分归因于对关键调控分子的认知不足。

德国心脏研究基金会资助的研究团队发现，钙依赖性酶PAD4在MI患者尸检样本和小鼠模型中显著上调，其介导的组蛋白瓜氨酸化可能参与基因转录调控。前期研究曾观察到PAD4缺失小鼠在急性期炎症加重却意外获得长期功能改善，这种矛盾现象促使研究者深入探索PAD4在心脏修复中的时空特异性作用。

关键技术方法
研究采用永久性冠状动脉结扎术建立小鼠MI模型，通过RNA测序分析PAD4^?/?
小鼠第7天心脏组织转录组变化。利用骨髓来源巨噬细胞(BMDM)和原代心脏成纤维细胞，结合药理学抑制剂Cl-amidine，验证PAD4对NF-κB核转位和TGF-β信号的影响。人类样本来自科隆大学法医研究所32-96岁猝死病例的尸检心肌组织。

主要研究结果
1. Padi4在MI后心脏表达上调
小鼠LAD结扎后第3-7天，心脏Padi4 mRNA水平升高3.5倍，与人类MI患者尸检结果一致。免疫印迹显示组蛋白H3瓜氨酸化（Cit-H3）显著增加，提示PAD4酶活激活。

2. PAD4缺失改变巨噬细胞表型
转录组分析揭示PAD4^?/?
小鼠梗死区炎症相关基因（如Il6、Tnf）下调，而修复型CD206⁺
巨噬细胞比例增加。机制上，PAD4通过促进IκBα瓜氨酸化，增强NF-κB p65亚基核转位，驱动促炎因子表达。

3. 双重调控纤维化进程
PAD4^?/?
小鼠心脏TGF-β水平降低40%，胶原沉积减少。体外实验证实PAD4缺陷CFs对IL-6刺激反应减弱，α-SMA⁺
肌成纤维细胞转化受抑，导致Col1a1/Col3a1表达下降。

4. 干预时机决定治疗效果
急性期（MI后0-3天）抑制PAD4加重组织损伤，而增殖期（第7天起）给药显著改善28天生存率（85% vs 62%），左室射血分数提高18%。

结论与意义
该研究首次阐明PAD4时空特异性调控心脏重塑的双重机制：在Mo/Mφ中通过Cit-H3/NF-κB轴促进炎症，在CFs中增强TGF-β信号驱动纤维化。这一发现为开发分期治疗策略提供理论依据——急性期保留PAD4的NETs保护作用，修复期靶向其促炎/促纤维化功能。论文发表于《Translational Research》，为心力衰竭的精准干预开辟了新路径。