多祖先GWAS揭示LINE-1和Alu转座子插入数量变异相关的遗传位点及其在人类疾病中的潜在作用

研究人员通过多祖先GWAS分析，探索人类基因组中LINE-1(L1)和Alu转座子(TE)插入数量变异的遗传调控机制。研究发现与TE调控相关的SNVs富集于基因组不稳定区域，并鉴定出APP等疾病相关基因位点，为理解TE在衰老和疾病中的作用提供了新视角。

　　

转座子（Transposable Elements, TEs）是基因组中能够移动的DNA序列，其中LINE-1（L1）和Alu是人类基因组中含量最丰富的两类转座子家族。尽管这些"跳跃基因"的活性通常受到严格调控，但在衰老和疾病状态下，它们的异常激活可能导致基因组不稳定性和炎症反应。然而，目前对TE调控机制的理解仍不完善，特别是在不同人类群体中的调控差异。南加州大学的研究团队Juan I. Bravo等人利用千人基因组计划数据，通过创新的GWAS方法，揭示了影响TE插入数量变异的遗传因素。

研究人员采用了多祖先GWAS分析策略，整合了来自非洲、东亚、欧洲、南亚和美洲混合人群的2503个样本数据。关键技术包括：1)基于千人基因组计划的SNV和SV数据获取与处理；2)使用PLINK进行群体分层和关联分析；3)利用ENCODE和L1Base等数据库进行功能注释；4)通过WGCNA构建基因共表达网络；5)采用GTEx数据进行组织特异性表达分析。

研究结果部分：

1. 鉴定多祖先人群中L1/Alu单体型插入相关的基因组位点
   通过GWAS分析发现658个显著变异，其中21个为结构变异(SVs)。非洲人群显示出最高的TE插入多样性，可能与较高的遗传多样性相关。

2. 显著SNVs富集于L1表达调控因子附近
   研究发现24个SNVs位于已知L1表达调控基因(如RHOT1、XPR1)附近，这些位点显著富集(FDR=3.59E-3)，表明GWAS方法能有效捕获TE调控网络。

3. 显著SNVs富集于基因组不稳定特征区域
   TE插入位点显著富集于AluS亚家族(FDR=4.80E-6)和L1PA(FDR=3.46E-12)等活性转座子附近，同时与片段重复(FDR=2.64E-99)和SV热点区域(FDR=8.82E-7)高度相关。

4. 病例样本表现出细胞周期相关基因表达特征
   淋巴母细胞转录组分析显示，携带TE插入的样本中，与有丝分裂细胞周期等过程相关的MEroyalblue模块显著上调(p=4.0E-4)，提示细胞周期异常可能与TE插入相关。

在讨论部分，作者指出这项研究首次通过多群体GWAS系统鉴定了影响TE插入数量变异的遗传因素。特别值得注意的是，最显著的关联信号位于阿尔茨海默病相关基因APP内，为理解神经退行性疾病中TE的作用提供了新线索。此外，在Prader-Willi综合征区域(PWRN1基因附近)发现的关联位点，进一步支持了TE在基因组疾病中的潜在作用。

这项发表在《Translational Medicine of Aging》的研究，不仅建立了一个识别TE调控因子的新方法体系，还为理解TE在人类疾病和衰老过程中的作用机制提供了重要线索。特别是发现的APP和PWRN1等位点，将TE生物学与特定疾病病理直接联系起来，为后续功能研究和治疗靶点开发奠定了基础。