KAT5通过p38介导的有氧糖酵解促进去势抵抗性前列腺癌肿瘤生长的机制研究

本研究针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）代谢重编程的关键调控机制，揭示了组蛋白乙酰转移酶KAT5通过激活p38/JNK通路促进PKM2和GLUT1表达，驱动有氧糖酵解（Warburg效应），从而增强DU145细胞增殖、迁移和侵袭能力。动物实验证实KAT5沉默可抑制肿瘤生长，为CRPC靶向治疗提供了新策略。

　　

前列腺癌是全球男性第二大高发恶性肿瘤，其中去势抵抗性前列腺癌（CRPC）因对雄激素剥夺治疗（ADT）耐药成为临床难点。代谢重编程是肿瘤标志性特征，而有氧糖酵解（Warburg效应）在CRPC进展中的作用机制尚未明确。组蛋白乙酰转移酶KAT5（又称Tip60）虽已知参与DNA损伤修复和AR信号调控，但其是否通过代谢调控影响CRPC进展仍属未知。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究团队在《Translational Oncology》发表的研究中，通过临床样本分析、细胞实验和动物模型，首次揭示KAT5通过p38介导的有氧糖酵解促进CRPC进展的分子机制。研究采用30对CRPC组织与癌旁样本、三种前列腺癌细胞系（DU145、LNCaP、PC3）及裸鼠移植瘤模型，运用qPCR、Western blot、免疫组化、CCK-8、Transwell、Seahorse能量代谢分析等技术，系统阐明了KAT5-PKM2/GLUT1轴在CRPC代谢调控中的核心作用。

KAT5在PCa组织和细胞中表达升高
临床样本显示CRPC组织中KAT5 mRNA和蛋白表达显著高于癌旁组织，免疫组化证实其表达水平：CRPC>激素敏感性前列腺癌（HSPC）>正常组织。在细胞层面，雄激素非依赖性DU145细胞的KAT5表达最高，提示其与CRPC进展的相关性。

KAT5表达与糖酵解关键基因正相关
CRPC组织中糖酵解限速酶PKM2表达显著升高。相关性分析显示KAT5与PKM、GLUT1表达呈正相关，且KAT5过表达可上调DU145细胞中PKM2和GLUT1蛋白水平，同时伴随LDHA、PFKL等糖酵解基因表达改变。

KAT5通过p38/JNK通路促进恶性表型
功能实验表明KAT5过表达使DU145细胞增殖率提高2.1倍，迁移和侵袭能力增强1.8倍，而siRNA沉默KAT5则逆转这些效应。机制上，KAT5特异性激活p38/JNK而非AKT/mTOR通路，抑制剂实验证实p38抑制对KAT5促瘤效应的阻断作用最强。

KAT5调控有氧糖酵解代谢流
代谢检测显示KAT5过表达使葡萄糖摄取量增加58%，乳酸产量提升2.3倍，ATP水平升高1.7倍。Seahorse分析证实其同时提高细胞外酸化率（ECAR）和耗氧率（OCR），呈现典型的有氧糖酵解特征。使用2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解后，KAT5介导的促增殖效应被部分抵消。

动物实验验证治疗潜力
裸鼠移植瘤模型显示，KAT5沉默组肿瘤体积较对照组减小67%，而过表达组肿瘤生长速度加快2.4倍，证实KAT5在体内的促瘤作用。

该研究创新性揭示了KAT5-p38-PKM2/GLUT1轴在CRPC代谢重编程中的核心地位：KAT5通过乙酰化修饰激活p38信号，上调PKM2和GLUT1表达，驱动有氧糖酵解代谢流重塑，从而满足CRPC细胞快速增殖的能量需求。这一发现不仅解释了雄激素非依赖性前列腺癌的代谢适应性机制，更为重要的是，针对KAT5的干预策略（如siRNA或小分子抑制剂）可能通过双重阻断AR信号和糖酵解通路，成为CRPC治疗的新突破口。研究提供的临床样本证据与体内外实验数据相互印证，为开发基于代谢-表观遗传交叉调控的精准疗法奠定了理论基础。