基于血管生成相关基因突变的HCC患者TACE治疗预后预测模型的构建与验证

本研究针对肝细胞癌（HCC）患者经动脉化疗栓塞（TACE）治疗响应差异的临床难题，通过全外显子测序（WES）分析165例患者样本，发现FGFR4、MST1R和RECK等血管生成相关基因突变与不良预后显著相关，并构建了整合遗传风险评分（GRS）和临床参数的列线图模型。该模型在训练集和验证集中均表现出优异的预测效能（AUC最高达0.97），为TACE疗效评估提供了新型分子标志物和个体化决策工具。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第四大原因，而经动脉化疗栓塞（TACE）作为中晚期HCC的一线疗法，其疗效却存在显著个体差异——约40%患者面临治疗失败。这种临床困境的背后，可能与肿瘤血管生成这一"双刃剑"过程密切相关：既为肿瘤提供养分，又可能促进TACE后残留病灶的复发转移。尽管血管内皮生长因子（VEGF）等通路已被证实与HCC进展相关，但血管生成相关基因突变与TACE疗效的具体关联仍属未知领域。

中山大学附属第一医院的研究团队在《Translational Oncology》发表的研究，通过全外显子测序（WES）技术对165例接受TACE治疗的HCC患者进行基因组分析，首次系统揭示了FGFR4、MST1R和RECK等血管生成相关基因突变与治疗抵抗的分子关联，并创新性地构建了整合遗传风险评分（GRS）的预后预测模型。该研究不仅为TACE疗效预测提供了新型生物标志物，更开辟了基于血管生成基因谱的精准治疗新思路。

研究采用多组学技术路线：首先对165例HCC患者的肿瘤组织和配对血液样本进行WES检测，通过GATK软件分析体细胞突变；随后采用卡方检验筛选缓解组与非缓解组的差异突变基因，并与GeneCards数据库的97个血管生成相关基因取交集；最终通过多因素Cox回归构建GRS评分，并结合临床指标建立列线图模型。所有统计均使用R 4.0.3完成。

主要研究结果
Demographic characteristics
队列中99.4%为男性患者，98.2%有慢性乙肝病史，BCLC分期B/C期患者分别为54例和111例，最大病灶直径超过8.5cm者占半数以上，反映了典型HCC高危人群特征。

Overview of somatic genes mutations
WES揭示所有患者均存在基因变异，TP53以56%突变率居首。与TCGA数据库比较显示，本队列肿瘤突变负荷（TMB）介于膀胱尿路上皮癌（BLCA）和肺腺癌（LUAD）之间，显著高于TCGA-HCC数据集，提示特殊人群的基因组特征。

Analysis of differentially mutated genes
筛选出494个在缓解组与非缓解组间差异显著的突变基因，其中ZNF717突变主要见于治疗有效者，而其他9个高频差异基因（如FGFR4）更多出现在治疗失败患者中。

Mutations in angiogenesis-related genes
通过血管生成通路基因交集锁定FGFR4、MST1R、RECK等5个关键基因，其中FGFR4突变使死亡风险激增10.58倍（P<0.001），MST1R和RECK突变分别带来6.09倍和2.24倍风险。基于这3个基因构建的GRS评分，将患者分为高低风险组后，生存分析显示高风险组中位生存期显著缩短（HR=6.094，95%CI 3.116-11.920）。

Construction and validation of the nomogram
最终模型整合AFP（≥400ng/mL时HR=2.15）、ALT分级（2级时HR=10.42）、AST（≥40U/L时HR=4.67）、PLR（≥300时HR=35.13）、PD-L1免疫治疗（保护性因素HR=0.18）和GRS评分（高风险HR=4.96）六大独立预后因素。列线图在训练集和验证集的3/5/7个月AUC分别达0.91-0.97和0.84-0.92，校准曲线和决策曲线分析（DCA）均证实其临床实用性。

讨论与意义
该研究突破性地将血管生成相关基因突变纳入TACE预后评估体系，揭示FGFR4-PLC-γ/PI3/Ca²⁺
通路、MST1R介导的上皮间质转化（EMT）以及RECK基因的转移抑制功能缺失，共同构成TACE抵抗的分子基础。与既往研究相比，该模型创新性地融合基因组特征（GRS）与传统指标（AFP、PLR等），使预测准确率（AUC 0.97）显著优于单纯临床模型（AUC 0.79-0.82）。

特别值得注意的是，PD-L1免疫治疗显示保护效应（HR=0.18），为联合治疗方案选择提供依据；而PLR≥300患者死亡风险骤升35倍的发现，强化了炎症微环境在TACE疗效中的调控作用。尽管存在单中心回顾性研究的局限性，但该成果为破解TACE疗效异质性难题提供了分子层面的解释，其构建的列线图工具可直接应用于临床实践，指导治疗决策。未来需在前瞻性多中心队列中验证，并探索针对高危患者的抗血管生成靶向联合策略。

这项研究标志着HCC精准治疗的重要进展——首次证明血管生成相关基因突变谱可作为TACE疗效预测的"分子听诊器"，为实现"同病异治"的个体化医疗奠定基础。随着基因组学与介入治疗的深度融合，这种基于多组学数据的预后模型或将重塑HCC治疗格局。