靶向NF-κB和Wnt/β-Catenin通路的嘧啶衍生物双效逆转乳腺癌他莫昔芬耐药

为解决乳腺癌内分泌治疗耐药难题，研究人员设计合成嘧啶衍生物TRX-01和TTP-5，发现TRX-01通过抑制NF-κB信号逆转他莫昔芬(TAM)耐药，TTP-5则通过阻断Wnt/β-Catenin通路抑制上皮-间质转化(EMT)。该研究为克服TAM耐药提供了新型双靶点策略，发表于《Translational Oncology》。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，约70%病例表现为雌激素受体(ER)阳性，内分泌治疗是这类患者的首选方案。他莫昔芬(TAM)作为选择性ER调节剂，虽能有效抑制肿瘤生长，但耐药性问题日益突出——耐药细胞不仅增殖能力增强，还会通过上皮-间质转化(EMT)获得转移潜能。更棘手的是，现有CDK4/6抑制剂等二线药物仍面临疗效局限，这使得探索新型靶向药物成为当务之急。

湖北医药学院的研究团队另辟蹊径，将目光投向两种结构独特的嘧啶衍生物：氧嗪环连接的TRX-01和三唑环修饰的TTP-5。前期研究发现，TRX-01能抑制NF-κB信号（一种调控炎症和肿瘤发展的关键通路），而TTP-5可阻断Wnt/β-Catenin通路（控制EMT的核心通路）。但二者对TAM耐药细胞的作用仍是未解之谜。为此，研究人员构建了TAM耐药的MCF-7R细胞模型，通过多维度实验揭开了这些分子的双效机制。

研究采用MTT法检测细胞活性、Transwell实验评估侵袭能力、Western blot分析信号蛋白表达，并建立裸鼠移植瘤模型验证体内效果。关键样本来源于ATCC提供的MCF-7细胞系，通过长期TAM诱导获得耐药株。

TAM耐药细胞展现恶性表型
实验显示MCF-7R细胞对4-羟基他莫昔芬完全耐药，且克隆形成能力增强1.8倍。更值得注意的是，这些细胞的迁移速度和侵袭性分别提高2.3倍和3.1倍，伴随EMT标志物改变——上皮标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)下降60%，间质标志物波形蛋白(Vimentin)上升4倍。

TRX-01逆转耐药的核心机制
当用TRX-01处理MCF-7R细胞时，NF-κB通路关键蛋白p-p65的磷酸化水平降低72%，核转位被显著抑制。这种作用具有特异性：当加入NF-κB激动剂TNF-α后，TRX-01的抑癌效果被完全抵消。动物实验更令人振奋——每两天皮下注射100 μg TRX-01，27天后肿瘤体积缩小58%，且无显著毒性。

TTP-5破解EMT密码
虽然TTP-5对细胞增殖影响微弱，但它使MCF-7R细胞的迁移率下降65%。机制研究发现，该化合物能将β-连环蛋白(β-catenin)从细胞核"驱逐"至胞膜，使活性β-catenin减少83%。当联合Wnt通路激活剂SKL2001使用时，TTP-5对EMT的逆转作用被完全阻断，证实其通过Wnt/β-Catenin通路发挥作用。

这项发表于《Translational Oncology》的研究具有双重突破意义：一方面，TRX-01通过"刹车"NF-κB信号恢复肿瘤对TAM的敏感性，相当于为失效的武器重新装弹；另一方面，TTP-5像精准的"道路封锁者"，切断EMT相关的转移通路。二者联合可能形成互补——前者主攻增殖，后者遏制转移。

特别值得关注的是，这两种化合物在正常乳腺细胞MCF-10A中毒性极低，展现了良好的安全性窗口。研究人员在讨论中指出，现有靶向药如PI3K抑制剂阿培利司(Alpelisib)和mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)往往伴随严重副作用，而TRX-01/TTP-5的双靶点特性可能实现更低剂量下的协同疗效。

该研究也存在若干局限：仅测试了ER阳性亚型，对三阴性乳腺癌的适用性待验证；长期用药可能产生的耐药性尚未评估。团队建议下一步应开展TRX-01与TAM的序贯治疗研究，并探索两种化合物联用的协同效应。从更广阔的视角看，由于NF-κB和Wnt通路在胃癌、结直肠癌等疾病中同样活跃，这些发现可能为其他恶性肿瘤治疗提供新思路。