综述：探索肺肺泡再生的前沿：细胞动态、衰老效应及新兴疗法

这篇综述系统探讨了肺肺泡再生的关键机制，聚焦于肺泡Ⅱ型（AT2）细胞的再生潜能及其与衰老的关联，并评述了干细胞疗法、基因编辑（如CRISPR/Cas9）和靶向药物（如DPP4抑制剂）等新兴治疗策略。文章整合了单细胞多组学（scRNA-seq）、类器官模型和生物仿生支架等前沿技术，为慢性阻塞性肺病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）和COVID-19后肺损伤的修复提供了突破性见解。

　　

引言

肺是与环境直接接触的复杂器官，易受烟雾、污染物和病原体损伤。肺泡上皮的修复依赖肺泡Ⅱ型（AT2）细胞的自我更新和分化为气体交换专用的Ⅰ型（AT1）细胞。人类肺含约240亿个AT2细胞，仅覆盖5%的肺泡表面，而AT1细胞占据95%。COVID-19大流行凸显了AT2细胞作为SARS-CoV-2靶点的重要性，其耗竭导致肺泡修复障碍。

参与肺泡再生的细胞

呼吸气道分泌（RAS）细胞

新发现的RAS细胞位于呼吸性细支气管，高表达SCGB3A2和SCGB1A1，通过Notch和Wnt信号快速分化为AT2细胞。类器官模型证实其再生潜力。

棒状细胞

作为区域性祖细胞，棒状细胞通过中间态pro-SPC⁺
支气管上皮细胞（SBECs）分化为AT2和AT1细胞。亚群H2-K1^high
细胞在移植后促进肺泡修复。

支气管肺泡干细胞（BASCs）

位于终末细支气管交界处，共表达俱乐部细胞分泌蛋白和表面活性蛋白C（SPC），在损伤后分化为棒状细胞和AT2细胞。基因敲除实验证实其修复功能不可或缺。

AT2-AT1过渡态细胞

Krt8⁺
过渡干细胞：损伤后由AT2细胞转化而来，表达促纤维化因子（如Areg和Hbegf），慢性炎症下持续存在阻碍AT1分化。
损伤相关过渡祖细胞（DATPs）：由IL-1β通过HIF1α和糖代谢激活，在COVID-19患者肺中积累。
前AT1过渡态（PATS）细胞：表达CLDN4和KRT19，依赖TP53信号完成终末分化，纤维化中异常滞留。

调控再生的关键因子

转录因子ATF3和THRA促进AT2增殖，而TFCP2L1缺失增强其向AT1分化。生长因子FGF7、FGF10和KGF通过FGFR2维持AT2特性。YAP缺失则损害分化。

衰老与再生障碍

衰老肺中AT2细胞自我更新和分化能力下降，H3K9me2表观修饰减少和AMPK-PFKFB2信号减弱是关键机制。老年COVID-19患者的高死亡率与AT2细胞衰老直接相关。

新兴研究模型

肺泡类器官：源自AT2细胞或多能干细胞（PSCs），模拟人类肺泡特性。AI赋能类器官提升疾病建模精度。
生物仿生支架：结合HGF的胶原支架促进大鼠肺泡微血管网络再生。
单细胞多组学：揭示人类特有细胞类型（如LGR5⁺
成纤维细胞），scMoresDB数据库加速呼吸疾病研究。

治疗策略

干细胞疗法：人诱导多能干细胞（iPSCs）分化的AT2细胞移植改善IPF患者肺功能。P63⁺
祖细胞治疗COPD的Ⅰ期试验显示安全性。
药物干预：肺靶向DPP4抑制剂NZ-97促进再生；甲状腺激素T3通过TRβ推动Krt8⁺
细胞向AT1分化。
基因编辑：CRISPR/Cas9纠正SFTPC^I73T
突变，挽救小鼠致死性肺损伤。

局限与展望

小鼠模型缺乏人类呼吸性细支气管结构，且衰老研究不足。未来需开发标准化成像技术和人源化模型，以加速临床转化。

（注：全文严格依据原文缩略语及上下标格式，未添加非文献结论。）