原发性移植失败患者二次异基因造血干细胞移植中新型单日预处理方案的疗效探索

本研究针对异基因造血干细胞移植(HSCT)后原发性移植失败(PGF)这一致命并发症，对比分析了单日alemtuzumab预处理方案与传统多日方案的疗效差异。结果显示单日方案组中性粒细胞植入率达82%，12个月总生存率53.3%，且未发生III-IV级移植物抗宿主病(GvHD)，为PGF患者的挽救性治疗提供了新选择。

　　

在血液病治疗领域，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是治愈多种恶性血液病的重要手段。然而约1.8%的患者会遭遇原发性移植失败(primary graft failure, PGF)，这种并发症如同移植道路上的"悬崖断桥"，使患者陷入骨髓空虚的险境。PGF发生后，患者100天生存率不足20%，主要死因是长期血细胞减少导致的感染和出血。面对这一临床困境，二次HSCT成为最后的希望之光，但传统预处理方案需要4-5天的化疗和放疗，犹如让本就虚弱的患者再次经历"化疗风暴"，非复发死亡率(non-relapse mortality, NRM)高达62.5%。

加拿大玛格丽特公主癌症中心的研究团队在《Transplantation and Cellular Therapy》发表了一项开创性研究。他们设计了一种新型"单日闪电战"方案：将alemtuzumab（一种靶向CD52的单克隆抗体，可清除T细胞）、fludarabine（嘌呤类似物）、cyclophosphamide（烷化剂）和低剂量全身体照射(total body irradiation, TBI)浓缩在24小时内完成。研究纳入19例PGF患者，其中11例接受这种创新方案，8例接受传统fludarabine-busulfan-2Gy TBI方案。通过回顾性分析植入率、生存率和并发症等指标，发现单日方案组展现出显著优势。

研究采用的关键技术包括：1）回顾性队列研究设计，纳入2017-2024年间1566例HSCT患者中的19例PGF病例；2）两种预处理方案的药代动力学优化；3）造血重建评估标准（中性粒细胞植入定义为连续3天ANC>0.5×10⁹
/L，血小板植入为连续7天不输注情况下>20×10⁹
/L）；4）采用Kaplan-Meier法分析生存率，Gray检验比较累积发生率。

【Patients】研究纳入标准严格，所有患者均经流式细胞术和短串联重复序列分析确认PGF。首次HSCT中位年龄62岁，68%为男性，53%患有急性髓系白血病(AML)，84%接受的是减低强度预处理(reduced-intensity conditioning, RIC)。

【Patient and disease characteristics】单日方案组与多日方案组在年龄、疾病类型、供体来源等基线特征上均衡。值得注意的是，两组均有较高比例的替代供体（单日组45%为无关供体，多日组50%为单倍体相合），这增加了移植难度。

【Results】疗效数据令人振奋：单日方案组全部患者实现中性粒细胞植入，而传统方案组仅50%（p=0.22）。第28天累积植入率分别为82% vs 50%，血小板植入率70% vs 54%。生存分析显示，单日方案组12个月总生存率(overall survival, OS)达53.3%，显著高于传统组的37.5%。更关键的是，100天NRM从62.5%降至30.3%。两组均未出现严重GvHD，印证了alemtuzumab强大的免疫抑制作用。

【Discussion】研究者指出，传统多日方案延长骨髓抑制时间，增加感染风险。而单日方案通过alemtuzumab的强力T细胞清除作用，有效克服宿主免疫抵抗；同时缩短预处理时间，犹如"精准空袭"而非"持久战"，减少治疗相关毒性。特别对老年和体弱患者，这种时间压缩策略可能带来生存获益。

【Conclusion】这项研究首次证实，alemtuzumab单日预处理方案用于PGF挽救性HSCT安全有效，植入率和生存率数值上优于传统方案。虽然受样本量限制未达统计学显著性，但30%的NRM降幅具有重要临床意义。研究为PCF这一"移植绝境"提供了新出路，尤其适用于无法耐受长程预处理的脆弱患者。未来需要更大样本验证，并探索联合新型免疫调节剂的可能性。