靶向肝脏缺血再灌注损伤的移植器官功能重塑：机制探索与治疗策略创新

肝脏移植中缺血再灌注损伤（HIRI）是导致移植物功能障碍的关键瓶颈。本文系统梳理了HIRI的分子机制研究进展，聚焦自噬（autophagy）、NLRP3炎症小体等热点靶点，提出通过机器灌注（NMP）技术联合新型药物（如AD-MSCs分泌组、植物多酚）的多模态干预策略，为扩大边缘供肝应用、提高移植成功率提供理论依据。

　　

肝脏移植被誉为终末期肝病患者的生命曙光，但缺血再灌注损伤（HIRI）如同挥之不去的阴影，导致高达10%的早期移植失败。当血液重新流入缺氧的肝脏时，免疫细胞的过度激活、氧化应激风暴和细胞死亡通路的"死亡交响曲"反而加剧组织损伤。更棘手的是，全球供肝短缺迫使临床使用脂肪肝等边缘供体，而这些器官对HIRI更为敏感。如何破解这个"救命反害命"的悖论？来自美国加州大学洛杉矶分校和哈佛医学院的Kenneth J. Dery、Fady Kaldas和Jerzy W. Kupiec-Weglinski团队在《Transplantation Reports》发表综述，系统梳理了HIRI研究的最新进展。

研究者通过文献计量学分析锁定4267篇核心论文，结合动物模型（小鼠/大鼠）和临床队列（55例移植患者），运用机器灌注技术、免疫细胞分型、分子通路分析等方法，揭示了HIRI的级联反应机制。特别关注自噬调控异常、CEACAM1-L异构体通过S1P-S1PR2/3通路抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成等新发现。

【研究趋势与热点】
文献计量显示中国、美国和日本主导HIRI研究，当前热点聚焦自噬、循环死亡后捐献（DCD）和NLRP3炎症小体。但自噬调控存在"双刃剑"效应——适度激活可清除损伤线粒体，过度则诱发肝细胞死亡。

【自噬与炎症小体】
脂肪来源间充质干细胞（AD-MSCs）分泌组通过PI3K/Akt/mTOR通路平衡自噬水平。植物多酚如石榴皮中的安石榴苷（punicalagin）能同步抑制NLRP3炎症小体并促进自噬，展现"一石二鸟"治疗潜力。

【免疫细胞战场】
早期（6小时内）库普弗细胞通过ROS/TNF-α风暴启动损伤，晚期（6-24小时）中性粒细胞通过CEACAM1-L异构体调控S1P受体网络。临床数据显示CEACAM1-L高表达供肝的移植存活率提升，这与其抑制NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成）的能力密切相关。

【药物武器库】
2017-2025年动物实验筛选出17种候选药物，分为6类：抗炎药（双氯芬酸）、抗氧化剂（二甲双马酯）、代谢调节剂（α-酮戊二酸）、植物碱（苦参碱）等。其中黄酮类化合物通过Keap1/Nrf2/HO-1通路展现显著保肝效应。

【供体革命】
面对全球仅10%的移植需求满足率，研究者提出三大突破方向：①利用HIV/HCV阳性供体（HOPE法案）；②机器灌注技术——常温（NMP）保存组肝脏利用率提升20%，低温（HOPE）灌注减少胆管并发症；③UW保存液添加乙基丙酮酸或H₂
S供体AP39，使边缘供肝存活时间延长3倍。

这项研究的重要意义在于构建了HIRI研究的"三位一体"框架：基础层面阐明CEACAM1-L/S1PR2/3等新靶点；临床层面验证机器灌注的技术革命性；转化层面提出"器官治疗"新理念——在体外灌注阶段即可实施基因或药物干预。正如作者强调，未来需通过类器官模型和系统生物学，破解人类与动物模型响应差异的难题，最终实现"按需修复"的精准移植时代。