靶向EPAS1/HIF-2α通路克服Luminal A型乳腺癌内分泌耐药：从多组学机制到临床转化

本研究针对Luminal A型乳腺癌患者对一线药物他莫昔芬（Tamoxifen）耐药的关键临床难题，通过整合TCGA/METABRIC多组学数据与体外实验，首次揭示缺氧诱导因子EPAS1（HIF-2α）通过调控肿瘤微环境重编程和代谢异常（如脂肪酸β氧化和谷氨酰胺代谢）驱动耐药的机制，并证实选择性抑制剂PT2977（Belzutifan）可显著抑制耐药肿瘤生长，为克服内分泌耐药提供了新靶点和治疗策略。

　　

在乳腺癌治疗领域，Luminal A型（雌激素受体ER阳性）患者占所有病例的70%，他莫昔芬作为标准内分泌疗法却面临20-30%的耐药困境。既往研究多聚焦于HIF-1α在耐药中的作用，而同样属于缺氧诱导因子家族的EPAS1（HIF-2α）却鲜有关注。更棘手的是，耐药肿瘤常呈现独特的代谢特征——如同"代谢吸血鬼"般疯狂摄取脂肪酸和谷氨酰胺，但驱动这种异常代谢的"总开关"尚未明确。

Yonsei大学的研究团队通过创新性地整合TCGA和METABRIC数据库中431例Luminal A患者的多组学数据，结合耐药细胞模型和动物实验，首次绘制出EPAS1介导的耐药全景图谱。研究发现，高表达EPAS1的患者5年生存率显著降低，其肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）浸润增加而抗肿瘤免疫细胞减少，同时脂肪酸转运蛋白FABP4和谷氨酰胺转运体SLC1A5表达飙升。机制上，EPAS1像"代谢指挥家"般同时激活脂肪酸β氧化（通过CPT1A）和谷胱甘肽合成通路，构建起双重防御系统抵抗药物攻击。最具转化价值的是，FDA已批准的EPAS1抑制剂PT2977在实验中展现出"精准爆破"效果——仅需0.1 mg/kg剂量即可使耐药肿瘤体积缩小40%，且对正常细胞几乎无毒性。该成果发表于《Translational Oncology》，为临床逆转耐药提供了可快速转化的新策略。

研究采用四大关键技术：1）基于TCGA/METABRIC队列的转录组与突变谱分析；2）耐药细胞系（MCF7/Tam1）的缺氧探针检测和CCK-8药敏试验；3）PT2977处理的Western blot验证靶点抑制；4）BALB/c裸鼠异种移植模型评估体内药效。

研究结果部分：

1. 两个EPAS1定义的Luminal A亚型显示预后和内分泌耐药差异
   通过分析431例TCGA样本，高EPAS1组（C1）患者生存期显著缩短，ENDORSE耐药评分与EPAS1表达呈正相关（R=0.36）。代谢通路分析揭示C1组脂质代谢和IL-6/JAK/STAT3信号异常激活。

2. 突变谱分析显示微环境差异
   尽管PIK3CA等驱动基因突变相似，但C1组肿瘤突变负荷（TMB）显著降低，伴随Treg标志物CD25和耗竭T细胞标记CTLA4上调，提示免疫抑制性微环境。

3. 耐药细胞的代谢重编程特征
   转录组分析显示MCF7/Tam1细胞中EPAS1表达升高9倍，同时CPT1A（脂肪酸氧化）和SLC1A5（谷氨酰胺转运）显著上调。通路富集揭示这些细胞如同开启"代谢应急模式"，通过脂肪酸β氧化和谷胱甘肽合成抵抗药物压力。

4. PT2977抑制EPAS1逆转耐药
   体外实验显示PT2977对MCF7/Tam1的IC₅₀
   （8.19 μM）远低于他莫昔芬（54.29 μM），且特异性降低缺氧水平。动物实验中，0.1 mg/kg PT2977治疗10天即可使肿瘤体积缩小42%。

5. 芳香化酶抑制剂耐药中的EPAS1作用
   扩展分析225例接受AI治疗的患者，发现非应答组EPAS1表达显著增高，且与PI3K-AKT和HIF通路激活相关，提示EPAS1可能是跨内分泌疗法的共同耐药靶点。

讨论部分强调了三重突破：首先，EPAS1作为新型耐药枢纽，通过"代谢-免疫"双调控模式促进肿瘤存活；其次，临床可用药物PT2977的验证大幅缩短了转化周期；最后，研究首次建立EPAS1表达与AI耐药的关联，为后续联合治疗奠定基础。局限性在于尚未验证PT2977与他莫昔芬联用效果，且皮下移植模型未能完全模拟乳腺微环境。未来需在类器官模型和临床试验中进一步验证这一"老药新用"策略的潜力。