HELQ通过上调PARP1驱动卵巢癌铂类耐药并预测PARP抑制剂治疗响应的机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)铂类耐药机制不明这一临床难题，揭示了DNA解旋酶HELQ通过调控PARP1表达促进DNA损伤修复(BER通路)的关键作用。团队通过体内外实验证实HELQ高表达增强铂类耐药性，而PARP抑制剂(PARPi)可逆转此效应。临床数据分析显示HELQ高表达患者对PARPi治疗响应更佳，为OC精准治疗提供了新型生物标志物。

　　

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，每年全球死亡病例超过20.7万例。尽管以铂类为基础的化疗方案已成为标准治疗，但绝大多数患者最终会产生铂类耐药，导致治疗失败。更令人担忧的是，即便近年来PARP抑制剂(PARPi)和抗血管生成药物扩大了治疗选择，患者生存率仍未见显著改善。这种困境的核心在于铂类耐药机制尚未完全阐明，且缺乏有效的疗效预测标志物。DNA损伤修复系统的异常激活被认为是耐药的重要诱因，其中POLQ样解旋酶HELQ作为进化保守的3'-5′DNA解旋酶，在铂类耐药卵巢癌中显著高表达，但其具体作用机制仍属未知。

针对这一重大临床问题，中南大学湘雅医院的研究团队在《Translational Oncology》发表了突破性研究成果。研究人员通过整合转录组测序、体内外功能实验和临床队列分析，首次揭示HELQ通过上调PARP1表达促进碱基切除修复(BER)通路激活，从而驱动铂类耐药。更引人注目的是，发现HELQ高表达可预测PARPi治疗敏感性，为卵巢癌精准治疗提供了全新生物标志物。

研究采用多组学技术联用的策略：通过CCK8法检测细胞活力，免疫荧光和Western blot分析DNA损伤标志物(γH2AX/RPA1/53BP1)，RNA-seq筛选下游通路，TCGA数据库验证临床相关性，并建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。临床部分纳入55例接受一线PARPi维持治疗的卵巢癌患者组织样本，采用免疫组化评估HELQ表达与预后的关联。

HELQ促进OC化疗耐药：通过构建HELQ敲低和过表达细胞株，发现HELQ过表达使卵巢癌细胞对顺铂IC₅₀
值提升3-5倍，且对依托泊苷等7种DNA损伤药物均产生交叉耐药。动物实验显示HELQ敲除可使肿瘤体积缩小67%。临床数据证实HELQ高表达患者预后更差。

HELQ增强DNA损伤修复能力：免疫荧光显示HELQ过表达细胞中γH2AX焦点形成减少50%，且损伤修复速率加快。Western blot证实HELQ调控RPA1和53BP1蛋白表达，提示其通过多途径促进DNA修复。

BER通路是关键下游机制：转录组分析发现HELQ过表达细胞中BER通路显著富集。RT-qPCR验证PARP1表达变化最显著，相关系数达0.89。TCGA数据证实OC组织中HELQ与PARP1 mRNA水平呈正相关。

PARP1介导HELQ的耐药效应：当用siRNA敲低PARP1后，HELQ过表达诱导的铂类耐药被完全逆转。生存分析显示PARP1高表达患者总生存期缩短40%，但单独PARP1表达不能预测PARPi疗效。

HELQ预测PARPi治疗响应：在55例接受奥拉帕尼或尼拉帕尼维持治疗的患者中，HELQ高表达组无进展生存期延长8.3个月。值得注意的是，HELQ^high
/PARP1^low
患者预后最佳，提示二者具有协同预测价值。

这项研究首次阐明HELQ-PARP1轴在卵巢癌铂类耐药中的核心作用，突破性地提出HELQ可作为PARPi疗效预测标志物。其科学价值体现在三方面：为理解DNA修复通路交互作用提供新视角；建立首个将DNA解旋酶与PARP抑制剂响应关联的临床证据；推动卵巢癌"耐药机制-疗效预测"一体化研究范式的转变。临床转化方面，研究建议对HELQ高表达的铂类耐药患者优先选择PARPi治疗，并为开发新型HELQ抑制剂奠定理论基础。该发现对改善卵巢癌这一"沉默杀手"的治疗困境具有重要现实意义。