KRAS抑制逆转胰腺导管腺癌化疗耐药：靶向治疗诱导的衰老样状态新策略

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)化疗耐药难题，创新性地揭示了KRAS突变通过ERK通路介导治疗诱导衰老样状态(TISL)的机制。研究人员通过细胞模型和患者来源原代培养物证实，吉西他滨处理显著增加KRASmut 细胞的SA-β-gal活性和p21表达，而特异性KRAS G12D/G12C抑制剂MRTX1133/AMG-510可逆转该表型并增强化疗敏感性。该发现为KRAS驱动型PDAC的联合治疗提供了重要理论依据。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌症之王"，其5年生存率仅为12%，化疗耐药是治疗失败的主要原因。传统化疗药物如吉西他滨虽广泛应用，但肿瘤细胞通过复杂机制产生耐药性，其中治疗诱导的衰老样状态(Therapy-Induced Senescence-like, TISL)日益受到关注。这种特殊状态表现为细胞同时表达衰老标志物和增殖标记，形成"半衰老半增殖"的耐药表型。更棘手的是，约95%的PDAC存在KRAS突变，这个长期被视为"不可成药"的靶点近年来虽取得抑制剂研发突破，但其在化疗耐药中的作用机制仍不明确。

针对这一科学难题，法国马赛癌症研究中心Juan Iovanna团队在《Translational Oncology》发表重要研究成果。研究采用3种商业细胞系(MiaPaCa-2/Panc-1/BxPC-3)和5例患者来源原代培养物(PDC)，通过SA-β-gal染色、免疫印迹、时间动态监测等技术，系统评估了KRAS不同突变状态对TISL的影响及其分子机制。

在"Chemotherapeutic drugs promote a senescence-like state in a KRAS mutation-dependent manner in PDAC-derived cells"部分，研究发现吉西他滨处理72小时后，KRAS^G12C
突变型MiaPaCa-2细胞的SA-β-gal阳性率高达89.49%，显著高于KRAS野生型BxPC-3细胞(13.14%)。5-FU、奥沙利铂等药物也呈现类似趋势但强度较弱。患者来源PDC验证显示，KRAS突变型(PDAC001T/024T)SA-β-gal阳性率(79.05%/76.60%)显著高于野生型(13.88%)。

"PDAC senescence-like state is associated with p21 overexpression in treatment-persistent cells"揭示其分子特征：KRAS突变细胞中p21表达显著上调，同时伴随Ki67和CDK2异常激活，形成"矛盾共表达"现象。免疫荧光显示p21核定位增加，且与核面积增大相关。EMT标志物ZEB1在突变型细胞中显著上调，提示TISL与侵袭性表型相关。

"KRAS inhibitors antagonize therapy-induced senescence-like and sensitize persistent cells to gemcitabine"部分证实，MRTX1133(G12D抑制剂)和AMG-510(G12C抑制剂)可显著降低p-ERK水平和SA-β-gal活性。联合用药使突变型细胞AUC值降低32%，而野生型仅降低11%。时间动态分析显示，吉西他滨+MRTX1133处理120小时后，Panc-1细胞存活率降至对照组的40%。

"Therapy-induced senescence-like is dependent of ERK-signaling pathway"阐明机制：吉西他滨选择性激活KRAS突变细胞的ERK而非AKT通路。ERK抑制剂SCH772984可剂量依赖性降低SA-β-gal信号，而AKT抑制剂ipatasertib无此效应。免疫印迹显示突变型细胞中p-PTEN^S380
显著降低，提示PTEN-AKT调控异常。

最后，"Characterization of senescence-like cells associated with p21 expression in patients with PDAC"通过TCGA和单核RNA-seq数据分析，证实高p21表达患者总生存期显著缩短(TCGA中12.7 vs 21.1个月)，且治疗组p21表达和EpiSen衰老评分显著高于未治疗组。

讨论部分指出，该研究首次阐明KRAS突变通过ERK-p21轴驱动TISL的分子机制，为PDAC联合治疗提供新思路。特别值得注意的是，MRTX1133对CDKN2A缺失型细胞仍有效，这对约占75%的CDKN2A缺失PDAC患者具有重要临床意义。研究也存在模型数量有限、缺乏体内验证等不足，但提出的"KRAS抑制剂逆转衰老样耐药"策略，为突破当前PDAC治疗瓶颈提供了创新性解决方案。