METTL3通过介导IRF8的m6 A甲基化激活TLR4/NF-κB通路加剧结核分枝杆菌感染的THP-1巨噬细胞损伤与炎症

本研究针对结核分枝杆菌（M.tb）感染巨噬细胞后引发的免疫逃逸机制，揭示了甲基转移酶METTL3通过m6 A甲基化修饰IRF8 mRNA增强其稳定性，进而激活TLR4/NF-κB通路加剧炎症损伤的分子机制。研究人员利用THP-1巨噬细胞模型结合MeRIP、RIP等技术，证实METTL3/IRF8轴是结核病（TB）治疗的潜在靶点，为宿主导向疗法提供新思路。

　　

结核病（TB）至今仍是全球公共卫生的重大威胁，其病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, M.tb）以巨噬细胞为“避风港”，通过抑制吞噬体-溶酶体融合等机制逃逸宿主免疫清除。尽管巨噬细胞是抵御M.tb的第一道防线，但其功能调控机制尚未完全阐明。近年来，表观遗传修饰尤其是RNA甲基化（m⁶
A）在免疫调控中的作用备受关注，而甲基转移酶METTL3在结核感染中的具体机制仍存空白。来自湖南省胸科医院的研究团队在《Tuberculosis》发表论文，首次揭示METTL3通过m⁶
A修饰调控干扰素调节因子8（IRF8）激活TLR4/NF-κB通路，从而加剧M.tb感染巨噬细胞的炎症损伤。

研究采用29例TB患者血清样本和M.tb感染的THP-1巨噬细胞模型，通过RT-qPCR、Western blot（WB）、MeRIP（甲基化RNA免疫沉淀）、RIP（RNA结合蛋白免疫沉淀）等技术，结合功能实验（CCK-8增殖检测、EdU染色、流式细胞术凋亡分析）和炎症因子ELISA检测，系统解析METTL3-IRF8-TLR4/NF-κB轴的调控网络。

IRF8 knockdown relieved M.tb-induced injury and inflammation in THP-1 macrophages
研究发现TB患者血清中IRF8表达显著升高，且M.tb感染以剂量依赖性方式上调THP-1细胞IRF8蛋白水平。敲低IRF8可显著缓解感染导致的细胞增殖抑制、凋亡增加及IL-6/TNF-α等炎症因子释放，提示IRF8是M.tb致病的关键介质。

METTL3 enhanced IRF8 mRNA stability by inducing m⁶
A methylation
机制研究表明，METTL3通过催化IRF8 mRNA的m⁶
A修饰（MeRIP验证）延长其半衰期，而m⁶
A阅读蛋白IGF2BP1参与这一过程。METTL3过表达加剧的细胞损伤可被IRF8沉默逆转，证实METTL3通过IRF8发挥作用。

IRF8/TLR4 axis promoted M.tb-induced THP-1 cell injury
Co-IP实验揭示IRF8直接结合Toll样受体4（TLR4），METTL3通过上调IRF8间接增强TLR4表达。激活的TLR4/NF-κB通路进一步驱动炎症反应，形成正反馈循环。

结论部分指出，METTL3-IRF8-TLR4/NF-κB轴构成M.tb免疫逃逸的新机制。该研究不仅拓展了对RNA表观遗传调控宿主-病原体互作的认识，还为开发靶向METTL3的结核病宿主导向疗法提供理论依据。讨论中强调，IRF8作为炎症“开关”的调控机制具有跨疾病适用性，未来需在动物模型中验证该通路干预效果。研究局限性包括临床样本量较小，且THP-1细胞系与原代巨噬细胞存在差异，后续需结合单细胞测序等技术深入探索。