新型抗菌药sudapyridine (WX-081)联合疗法对抗脓肿分枝杆菌的体外与体内活性研究

为解决脓肿分枝杆菌(MAB)感染治疗成功率低、耐药性高的问题，北京胸科医院团队开展了一项关于新型药物WX-081与克拉霉素(CLR)、氯法齐明(CFZ)等联合疗法的研究。通过体外棋盘法、巨噬细胞内实验及免疫抑制小鼠模型，证实WX-081与CFZ或利福布汀(RFB)联用具有协同抑菌效果，且WX-081+CLR±CFZ组合显著降低小鼠死亡率。该研究为临床MAB感染提供了极具潜力的联合治疗方案。

　　

脓肿分枝杆菌(MAB)感染正成为全球公共卫生的新威胁。这种病原体不仅对一线抗结核药物天然耐药，还会通过whiB7和erm41基因快速获得性耐药，导致临床治疗失败率高达50-70%。更棘手的是，标准三联疗法中克拉霉素(CLR)的敏感性检测与临床疗效相关性存疑，使得医生们如同在迷雾中开药。面对这一困境，北京胸科医院的研究团队将目光投向了一种结构优化的新药——sudapyridine (WX-081)，它是明星抗结核药贝达喹啉(BDQ)的"升级版"，在动物实验中不延长QT间期且肺部靶向性更佳。

研究人员采用多维度实验策略：首先通过棋盘法检测WX-081与4种临床常用药(CLR、CFZ、RFB、利奈唑胺LZD)对22株MAB临床分离株的体外相互作用；接着在J774A.1巨噬细胞系中评估细胞内杀菌效果；最终建立免疫抑制BALB/c小鼠感染模型验证体内疗效。关键技术包括：基于CLSI标准的药敏试验、时间-杀菌动力学分析、流式细胞术检测巨噬细胞感染率，以及符合动物伦理规范的生存率观察。

WX-081活性对抗MAB分离株
对14株脓肿亚种和8株马赛亚种的测试显示，WX-081的MIC₅₀
/MIC₉₀
分别为0.5/1 μg/mL和0.25/0.5 μg/mL，显著优于CLR(8/>32 μg/mL)和CFZ(0.5/1 μg/mL)。值得注意的是，50%菌株已对CLR耐药，凸显新药的临床价值。

体外联合药敏特征
WX-081与所有测试药物均呈现协同或相加效应，其中与RFB组合对脓肿亚种的FIC指数(分数抑菌浓度指数)最低(0.28)，与CFZ联用对马赛亚种效果最佳(FIC=0.31)。这种协同作用在时间-杀菌实验中表现为≥2 log₁₀
CFU/mL的菌落数下降。

巨噬细胞内的战斗
在感染MAB参考株的J774A.1细胞中，WX-081+CFZ组合使胞内菌负荷降低3.1 log₁₀
CFU/mL，显著优于单药组。透射电镜观察到联合用药组细菌细胞壁严重破损，揭示可能的协同作用机制。

小鼠生死保卫战
在免疫抑制小鼠模型中，WX-081+CLR+CFZ三联疗法将生存率从对照组的20%提升至80%，肺组织菌落计数降低4.2 log₁₀
CFU/g。组织病理学显示该组合显著减轻肺部炎症浸润和肉芽肿形成。

这项发表于《Tuberculosis》的研究突破性在于：首次系统证实WX-081作为联合疗法核心药物的潜力，其与CFZ/RFB的协同效应可能通过破坏细菌能量代谢(靶向ATP合成酶)与抑制药物外排泵的多重机制实现。讨论部分特别指出，WX-081+CLR+CFZ方案可规避erm41介导的大环内酯类耐药，这对治疗携带erm41基因的脓肿亚种具有特殊价值。作者团队强调，该研究为即将开展的临床试验奠定了坚实基础，尤其对合并HIV感染的免疫抑制患者具有重要指导意义。