新型苯并噻喃酮衍生物NTB-3119M的抗结核活性研究：体外与体内高效性及机制探索

为应对全球结核病（TB）耐药性挑战，中国医学科学院团队针对DprE1靶点开发了新型苯并噻喃酮衍生物NTB-3119M。研究通过体外MIC/MBC测定、巨噬细胞感染模型及急慢性小鼠TB模型，证实其MIC低至0.0002 μg/mL，对MDR-TB菌株活性优于一线药物（INH/RIF），且无细胞毒性（IC50 64 μg/mL）。该化合物通过提升水溶性（114.03 μg/mL）和生物利用度，为临床转化提供强效低毒候选药物。

　　

结核病（TB）仍是全球最致命的传染病之一，每年造成约160万人死亡。更严峻的是，耐药结核病（DR-TB）尤其是多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR-TB）的出现，使现有治疗方案面临失效风险。传统一线药物如异烟肼（INH）和利福平（RIF）的耐药率持续攀升，而现有候选药物PBTZ169虽靶向关键酶DprE1（Decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2′-epimerase），却因生物利用度低等问题限制其临床应用。这一困境催生了中国医学科学院团队对新型DprE1抑制剂NTB-3119M的深度探索。

研究团队通过系统药效学评价，采用三大关键技术：① 体外药敏测试（涵盖H37Rv标准株、10株敏感及30株MDR临床分离株）；② 巨噬细胞感染模型评估胞内杀菌活性；③ 急慢性TB小鼠模型（50/100 mg/kg剂量）结合组织病理学分析。

结果部分

1. 体外活性：NTB-3119M对H37Rv的MIC为0.0002-0.0012 μg/mL，显著优于INH（0.039-0.057 μg/mL）和RIF（0.013-0.019 μg/mL），与PBTZ169（0.0001-0.0006 μg/mL）相当。对MDR菌株保持纳摩尔级活性，自发耐药突变频率仅10^?7
   -10^?6
   。
2. 安全性：MTT实验显示其对Vero细胞无毒性（IC₅₀

64 μg/mL），而PBTZ169的IC₅₀
为18.98 μg/mL。

1. 体内疗效：在小鼠模型中，100 mg/kg剂量组肺组织菌落数降低2.3 log₁₀
   ，与PBTZ169相当且优于INH/RIF。病理学证实其显著减轻肺脾病变。

结论与意义
该研究首次全面证实NTB-3119M通过靶向DprE1实现广谱抗结核活性，其创新性在于：① 通过结构优化将水溶性提升至PBTZ169的1000倍（114.03 vs 0.11 μg/mL）；② 体内外活性与临床候选药PBTZ169相当，但安全性更优；③ 为克服苯并噻嗪酮类化合物药代缺陷提供新范式。论文发表于《Tuberculosis》，为推进NTB-3119M进入临床试验奠定理论基础，对解决MDR-TB治疗难题具有重要战略价值。