IL-27信号通路通过限制抗原特异性T细胞多样性削弱BCG疫苗保护效力

为解决BCG疫苗保护效力不足的难题，West Virginia University团队揭示了免疫抑制因子IL-27通过干扰吞噬溶酶体途径限制抗原呈递，导致T细胞应答多样性降低。研究发现IL-27Rα KO小鼠接种BCG后产生的T细胞能识别更广谱的分枝杆菌抗原，并通过多因子协同作用提供更稳定的抗结核保护，为优化疫苗策略提供新靶点。

　　

结核病至今仍是全球传染病致死的主要原因，而唯一获批的卡介苗（BCG）对成人肺结核保护效果有限。新生儿作为BCG主要接种人群，其免疫系统存在Th2偏倚和IL-27水平升高等特征。West Virginia University的Ashley M. Divens团队在《Tuberculosis》发表研究，揭示免疫抑制因子IL-27通过干扰抗原呈递过程，限制T细胞应答多样性，从而削弱疫苗保护效果的关键机制。

研究采用IL-27受体α敲除（IL-27Rα KO）小鼠模型，通过ELISpot、流式细胞术和PCA多维度分析技术，结合MTB300多肽库筛选和T细胞过继转移实验。主要发现：IL-27Rα KO小鼠接种BCG后产生的CD3⁺
T细胞对分枝杆菌全细胞裂解物（WCL）和MTB300多肽库的应答更强，能识别包括EsxV、Mtb39A等更多抗原表位；过继转移实验显示这些T细胞通过协调IFN-γ、TNF-α和IL-17的平衡表达，在野生型小鼠中实现更稳定的结核分枝杆菌（Mtb）控制，但在TCRα^-/-
免疫缺陷模型中未显现优势。

3.1节显示，IL-27Rα KO T细胞对WCL刺激产生的IFN-γ量显著高于野生型（WT），尤其在接种后5周时差异最显著。3.2节通过双色ELISpot证实，KO组T细胞对MTB300的应答频率增加1.8倍，且多因子（IFN-γ⁺
TNF-α⁺
）T细胞比例显著升高。3.3节将300个多肽分为11组后发现，KO组T细胞对批号3（含Rv0290等11种抗原）的应答尤为强烈，而WT组几乎不响应批号5（EsxV）和9（EsxH）。

过继转移实验中（3.4节），接受KO T细胞的野生型小鼠肺组织Mtb载量变异系数较WT组降低37%，PCA分析揭示其保护效果与多因子协同相关。但3.5节发现在TCRα^-/-
小鼠中，两类T细胞均未能显著降低细菌负荷，提示完整免疫微环境的重要性。

该研究首次阐明IL-27通过限制抗原呈递广度削弱疫苗效果的分子机制，为开发靶向IL-27信号的佐剂策略提供理论依据。特别值得注意的是，研究揭示抗原多样性而非单一强免疫原性表位可能是优化TB疫苗的关键，这对解决BCG保护效力不足这一百年难题具有重要启示。