综述：Daxx和HIRA引发热议——染色质重塑复合体如何影响DNA病毒感染

（编辑推荐）本综述系统阐述了组蛋白伴侣蛋白Daxx（死亡结构域相关蛋白）和HIRA（组蛋白细胞周期调节因子A）通过调控H3.3变体沉积、染色质动态重塑和免疫信号通路，在DNA病毒（如腺病毒HAdV、疱疹病毒HSV-1/HCMV/EBV/KSHV及多瘤病毒MCPyV）感染中发挥双重作用：既是宿主固有免疫的关键防御因子，又被病毒劫持以建立潜伏感染和致癌转化。文中详述了病毒逃逸Daxx/ATRX-KAP1和HIRA-ASF1a复合体表观遗传调控的分子机制，为抗病毒治疗提供新靶点。

　　

染色质重塑战场：Daxx与HIRA如何左右DNA病毒命运

1. Daxx和HIRA协调DNA病毒感染后的固有与先天免疫应答
   作为宿主防御体系的核心组件，Daxx和HIRA通过调控染色质状态参与对抗DNA病毒入侵。Daxx/ATRX复合体在腺病毒（HAdV）感染早期通过沉积抑制性组蛋白标记H3K9me3沉默病毒基因，而病毒衣壳蛋白pVI通过PPxY基序将Daxx隔离至胞质以解除抑制。在巨细胞病毒（HCMV）中，病毒皮层蛋白pp71直接降解Daxx并破坏其与ATRX的结合，而干扰素刺激可招募HIRA至PML核体（PML-NBs）发挥抗病毒作用。

单纯疱疹病毒（HSV-1）则演化出双重策略：ICP0蛋白通过类STUbL活性清除SUMO化修饰的Daxx，同时病毒miR-H1/miR-H6直接靶向ATRX mRNA降解。值得注意的是，EBV病毒BNRF1蛋白创新性地重构Daxx复合物而不引发其降解，这种精细调控揭示了病毒与宿主共进化的分子博弈。

1. 染色质化与转录调控的病毒劫持艺术
   病毒基因组入核后的染色质包装决定其命运。研究发现HAdV DNA在入核1小时内即被宿主HIRA复合体装载H3-H4组蛋白，而Daxx/ATRX通过募集HDAC实现转录抑制。EBV通过其皮层蛋白BNRF1竞争性取代ATRX，阻断H3.3在病毒基因组的沉积，这种"染色质劫持"现象在KSHV潜伏相关核抗原（LANA）介导的端粒定位中同样存在。

在HSV-1感染中，病毒复制区形成特殊的vDCP核体（病毒DNA包含性PML核体），其中ASF1a通过乙酰化H3K56促进病毒转录激活。而水痘-带状疱疹病毒（VZV）IE63蛋白则特异性结合ASF1a，改变组蛋白分配模式，这种精确的"组蛋白分流"机制为解释疱疹病毒组织嗜性提供新视角。

1. 潜伏感染的染色质密码
   髓系细胞中HCMV的潜伏建立依赖于KAP1/SETDB1复合体在IE启动子区沉积H3K9me3标记，而mTOR信号通路通过磷酸化KAP1调控潜伏-裂解转换开关。在HSV-1感染的神经元中，Daxx/ATRX介导的异染色质化使病毒基因组锚定在PML核体附近，这种"基因组囚禁"状态可被应激信号逆转。

KSHV通过LANA诱导的液-液相分离形成特殊核体，其中Daxx的相变特性对维持潜伏至关重要。而EBV则构建了更复杂的调控网络：IFI16与KAP1协同维持潜伏，HIRA-CAF1系统通过动态置换H3.1/H3.3控制潜伏期基因表达谱。

1. 致癌转化的表观遗传钥匙
   在病毒相关肿瘤中，Daxx和HIRA的功能异常导致基因组稳定性破坏。MCPyV阳性默克尔细胞癌中Daxx表达与miR-21正相关，提示其在DNA超甲基化中的作用。腺病毒E1B-55K通过SUMO化Daxx促进细胞转化，这种不依赖p53降解的致癌途径揭示了新的致瘤机制。

KSHV相关血管肉瘤中，LANA通过破坏Daxx-Ets-1相互作用激活VEGF受体信号，而ATRX缺失的ALT（端粒替代延长）阳性肿瘤对HSV-1突变株高度敏感，这为"溶瘤病毒精准治疗"提供了分子标志物。HCMV在胶质母细胞瘤中通过ATRX-cGAS-STING通路逃避免疫监视的发现，将病毒致癌与先天免疫缺陷联系起来。

1. 总结展望
   Daxx和HIRA构成的"染色质防御系统"与DNA病毒的攻防博弈，揭示了表观遗传调控在感染性疾病和肿瘤发生中的核心地位。病毒开发的多种逃逸策略，从蛋白降解（HAdV E1B-55K）、复合体破坏（EBV BNRF1）到microRNA干预（HSV-1 miR-H1），为开发广谱抗病毒药物提供了多重靶点。未来研究应聚焦于这些宿主因子在组织特异性潜伏感染中的动态修饰，以及其作为病毒相关肿瘤治疗靶标的转化潜力。