综述：HPV阳性宫颈癌的药物及药物靶点治疗

这篇综述系统阐述了HPV阳性宫颈癌的分子机制与治疗进展，聚焦HPV致癌蛋白（E5/E6/E7）对信号通路（PI3K/AKT/mTOR等）的调控，涵盖手术、免疫治疗（PD-1/CTLA-4抑制剂）、抗体偶联药物（如tisotumab vedotin）及天然化合物（如白藜芦醇）等策略，特别关注HIV共感染与资源匮乏地区的临床挑战。

　　

HPV诱导的宫颈癌发展与分子机制

高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是宫颈癌的主要驱动因素，其基因组编码的早期蛋白E5、E6和E7通过多途径促癌。E5在病毒整合前激活MAPK/ERK通路促进血管生成；E6通过降解p53并激活PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路，而E7通过抑制pRb并干扰p21^Cip1
/p27^Kip1
调控细胞周期。此外，E6/E7协同激活TGF-β1通路诱导上皮-间质转化（EMT），促进转移。

癌前病变的治疗策略

宫颈上皮内瘤变（CIN）根据严重程度分为CIN1-3，传统手术（如LEEP、热消融）虽有效但可能影响生育功能。非手术方案如TLR7激动剂咪喹莫特可诱导55%的病理缓解，而光动力疗法（ALA-PDT）对低级别病变更具组织特异性。治疗性疫苗如靶向E6/E7的VB10.16在临床试验中显示出清除HPV感染细胞的潜力。

晚期宫颈癌的突破性疗法

HIV药物跨界应用：HIV蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦）可选择性降解E6/E7，为HIV-HPV共感染患者提供新选择。
天然化合物：白藜芦醇通过抑制糖酵解酶HK2/PKM2和上调p53发挥抗癌作用；姜黄素则通过调控NF-κB和JAK/STAT通路诱导凋亡，但需纳米载体解决生物利用度问题。
靶向治疗：抗体偶联药物tisotumab vedotin（靶向组织因子）获FDA批准用于复发转移性宫颈癌；HER2抑制剂neratinib在HER2突变型患者中展现疗效。
免疫治疗组合：PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗（KEYNOTE-826试验）显著延长生存期；双特异性抗体AK104（PD-1/CTLA-4）在保留生育功能的治疗中前景广阔。

生活方式与辅助治疗

吸烟显著增加宫颈癌风险，戒烟干预可使戒烟率提高2倍。膳食中维生素A/C/E、类胡萝卜素（如番茄红素）和叶酸可降低HPV持续感染风险；维生素D缺乏与HPV感染迁延相关。ω-3脂肪酸可缓解放化疗导致的肌肉损耗，而益生菌可能通过调节阴道微环境辅助治疗。

未来展望

个体化治疗需整合分子诊断（如HPV甲基化状态预测药物响应），而成本可控的疗法开发是缩小医疗资源差距的关键。靶向E6/E7的疫苗与免疫检查点抑制剂的联合方案、天然化合物的纳米递送技术，以及针对HIV-HPV共感染的交叉治疗策略，将成为未来研究重点。