综述：宿主细胞DNA甲基化标志物在宫颈筛查和宫颈上皮内瘤变管理中的临床应用

这篇综述系统阐述了宿主细胞DNA甲基化标志物在宫颈癌筛查及宫颈上皮内瘤变（CIN）管理中的临床价值，重点分析了FAM19A4/miR124-2、CADM1/MAL等标志物作为HPV初筛后分流工具的敏感性和特异性（CIN3+敏感性67-98%），并探讨其在年轻女性CIN2/3保守治疗决策和HIV感染者筛查中的独特优势。

　　

宿主细胞DNA甲基化标志物的临床革新

1. 引言
宫颈筛查的核心目标是识别可能进展为癌症的宫颈上皮内瘤变（CIN）。尽管HPV检测因其对CIN3和癌症的高敏感性成为首选初筛方法，但HPV阳性人群的精准分流仍是挑战。DNA甲基化作为表观遗传调控机制，通过启动子区超甲基化沉默抑癌基因，成为反映宫颈癌变进程的分子标签。

2. 甲基化标志物在癌变中的作用
HPV E7癌蛋白诱导的宿主基因甲基化是宫颈癌变的早期事件。全基因组研究已鉴定出CADM1、MAL、FAM19A4等数十个标志物，其中QIAsure（FAM19A4/miR124-2）、GynTect（6基因组合）等4种检测已商业化。关键发现包括：

• 宫颈癌检出率高达98.3%，且与HPV型别、病理分型无关
• CIN2/3存在甲基化异质性，75%CIN3和50%CIN2呈现癌样甲基化谱
• 持续HPV感染（≥5年）者的甲基化水平显著高于新近感染者

3. 宫颈筛查中的突破性应用
3.1 HPV阳性分流
欧洲多中心研究显示，FAM19A4/miR124-2对CIN3的敏感性达77.2%（特异性78.3%），与细胞学相当但减少主观误差。WID-qCIN（DPP6/RALYL/GSX1）在瑞典筛查中表现更优（敏感性85.1%）。甲基化的长期保护性优于细胞学：荷兰队列14年数据显示，甲基化阴性者的癌症风险仅1.1-1.7%，显著低于细胞学阴性组（2.0-2.4%）。

3.2 ASC-US/LSIL精准管理
HPV阳性伴ASC-US/LSIL女性中，甲基化检测可减少59-70%不必要的阴道镜转诊。例如：

• FAM19A4/miR124-2阳性组CIN3+风险达33.1%，阴性组降至9.8%
• 结合HPV16/18/31/33/45分型可进一步将阴性预测值提升至97.2%

3.3 HIV感染者的特殊价值
南非研究证实，ASCL1/LHX8在HIV感染者中展现卓越性能（CIN3+敏感性84.6%，特异性86.7%），为资源有限地区提供可靠的细胞学替代方案。

4. CIN2/3管理的范式转变
4.1 保守治疗决策
CONCERVE试验表明，FAM19A4/miR124-2阴性者CIN2/3自然消退率达74.7%，显著高于阳性组（51.4%）。结合HPV16阴性或ASC-US/LSIL时，消退率可进一步提升至85-88%。

4.2 治疗后监测
LLETZ术后监测中，ASCL1/LHX8对复发CIN3的检出率>92.9%，而≤CIN1的假阳性率<8.9%，显著优于HPV检测。值得注意的是，HPV持续感染相关的复发灶甲基化阳性率更高，提示其可区分残留病灶与新发病变。

5. 未来疆界
自采样检测（尿液/阴道拭子）的验证为居家筛查铺平道路，而甲基化在HPV疫苗时代的意义正在探索——早期数据显示，接种者CIN病变的甲基化水平普遍较低，可能预示更高的自然消退倾向。在绝经后女性中，甲基化检测还能克服细胞学取样不足的局限，并有望同步筛查子宫内膜癌。

6. 临床实施展望
当前挑战在于不同检测阈值和方法的标准化。荷兰已率先将甲基化纳入CIN2/3管理决策，其客观定量特性特别适合替代主观的病理分级。随着CE-IVDR认证产品的增加，这种"分子病理学"方法或将重塑全球宫颈癌防控体系。

7. 结论
作为宫颈癌变进程的分子计时器，DNA甲基化标志物实现了从筛查分流到个体化管理的全链条优化，其核心价值在于：① 客观识别进展性病变 ② 减少过度诊疗 ③ 适配多元化采样场景。这种表观遗传学工具正推动着宫颈癌防控进入精准医学新时代。