Avelumab联合多西他赛化疗治疗铂类耐药或不耐受的转移性尿路上皮癌（AVETAX试验）：一项显示安全性与疗效的Ib期研究

本研究针对铂类耐药或不耐受的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，探索了免疫检查点抑制剂Avelumab联合多西他赛的疗效与安全性。通过Ib期单臂临床试验，团队证实75 mg/m2 多西他赛联合10 mg/kg Avelumab方案安全可行，客观缓解率（ORR）达52.4%，中位无进展生存期（PFS）14.6个月，为铂类治疗失败的mUC患者提供了新选择。

　　

研究背景与意义
转移性尿路上皮癌（mUC）长期以来依赖铂类化疗，但患者5年生存率不足15%，且约半数因肾功能不全或毒性反应无法耐受铂类药物。免疫检查点抑制剂的出现虽改善了生存，但单药响应率有限。如何突破铂类治疗瓶颈，成为临床亟需解决的难题。

美国研究团队开展了AVETAX试验，探索PD-L1抑制剂Avelumab联合微管稳定剂多西他赛的协同潜力。该组合旨在通过化疗诱导肿瘤抗原释放，同时解除免疫抑制，理论上可增强抗肿瘤应答。研究结果发表于《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》，显示联合方案安全有效，为铂类失败患者带来新希望。

关键技术方法
这项单臂Ib期试验纳入21例铂类耐药或不耐受的mUC患者，采用"3+3"剂量递增设计，测试多西他赛（45/60/75 mg/m²
）联合固定剂量Avelumab（10 mg/kg）每3周方案。扩展队列采用最大耐受剂量（MTD）治疗6周期后，改用Avelumab单药维持。主要终点为MTD和ORR，次要终点包括PFS、总生存期（OS）和安全性。

研究结果
安全性验证：75 mg/m²
多西他赛联合方案仅出现1例剂量限制性毒性（中性粒细胞减少性发热），未发生治疗相关死亡，证实该剂量安全可行。

疗效突破：整体ORR达52.4%（95%CI:29.8%-74.3%），远超历史对照中单药Avelumab约13%的响应率。中位PFS 14.6个月（95%CI:2.8-15.8），OS 16.6个月（95%CI:13.2-未达到），显著优于二线化疗的7-8个月OS数据。

亚组分析：在占61.9%的PD-L1阳性患者中疗效更显著，但小样本限制统计学差异验证。

结论与展望
该研究首次证实Avelumab联合全剂量多西他赛在铂类失败mUC中的协同价值。其机制可能涉及：1）化疗促进肿瘤相关抗原呈递；2）Avelumab阻断PD-1/PD-L1通路恢复T细胞功能。值得注意的是，76.2%入组患者存在内脏转移（传统预后不良因素），但依然获得显著生存获益。

研究局限性包括单臂设计和样本量较小。作者建议开展III期随机对照试验验证结果，并探索生物标志物如肿瘤突变负荷（TMB）的预测价值。这项研究为化疗与免疫治疗的序贯应用提供了重要循证依据，可能改变临床实践。