单细胞RNA测序揭示动脉粥样硬化中细胞异质性的新见解：从分子机制到精准治疗

本文系统综述了单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术在动脉粥样硬化(AS)研究中的应用，揭示了内皮细胞(ECs)、平滑肌细胞(SMCs)、成纤维细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等主要细胞群体的异质性特征及其在斑块稳定性中的作用。研究人员通过整合小鼠和人类组织数据，鉴定了保守和物种特异性的细胞亚群、标志物及功能意义，并强调了关键分子靶点的治疗潜力。该研究为理解AS的细胞分子框架提供了新视角，对开发靶向干预策略具有重要意义。

　　

动脉粥样硬化(AS)作为心血管疾病的主要病理基础，每年导致全球超过2050万人死亡。尽管传统研究揭示了斑块中脂质积累和炎症反应的核心作用，但细胞组成的复杂性和动态变化仍是未解之谜。近年来，单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术的突破为解析AS的细胞异质性提供了全新工具，然而如何整合跨物种数据、揭示关键细胞亚群的功能机制，仍是领域内亟待解决的挑战。

荷兰科研团队在《Vascular Pharmacology》发表的重要综述，系统梳理了scRNA-seq在AS研究中的应用进展。研究人员通过分析小鼠和人类动脉组织数据，结合实验验证研究，构建了AS的细胞分子图谱。研究主要采用单细胞转录组分析、细胞谱系追踪技术和功能验证实验，样本包括Apoe^?/?
和Ldlr^?/?
小鼠模型以及人类颈动脉斑块样本。

内皮细胞(ECs)异质性部分揭示了健康与AS状态下三个主要EC亚群：ECM组织型、脂质处理型和淋巴型。研究发现内皮-间质转化(EndoMT)在AS进展中起关键作用，SOX4和OCT4等转录因子调控这一过程。小鼠实验显示，EC特异性SOX过表达促进EndoMT和动脉粥样硬化形成，而CD163+巨噬细胞诱导的EndoMT可通过基因敲除抑制。

平滑肌细胞(SMCs)表型转化部分详细阐述了五种转化类型：收缩型、干细胞样(Sca1⁺
)、骨源性样(表达SOX9/RUNX2)、纤维肌细胞样(高表达LUM/DCN)以及泡沫细胞样。研究发现TCF21调控的纤维肌细胞样SMCs促进斑块稳定，而KLF4驱动的干细胞样SMCs则加剧疾病进展。谱系追踪证实20-40%的ACTA2⁺
纤维帽细胞源自非SMC来源。

成纤维细胞部分鉴定了CD55⁺
、CXCL14⁺
和LOX⁺
三个亚群，发现PRG4⁺
成纤维细胞样细胞通过抑制炎症稳定斑块。巨噬细胞异质性分析则区分了驻留型(LYVE1⁺
)、炎症型(IL1B⁺
)和脂质相关型(TREM2⁺
)，其中TREM2激动剂治疗在动物模型中显著改善斑块稳定性。

免疫细胞部分显示CD8⁺
T细胞(特别是SLC4A10⁺
亚群)在症状性斑块中富集，能促进SMCs向巨噬细胞样转化。B细胞则分为调控性的B1样细胞(产生天然IgM)和抗原提呈性的B2样细胞，后者在高同型半胱氨酸血症加速的AS中作用显著。

该研究建立了AS的单细胞分辨率分子框架，揭示了细胞可塑性在疾病进展中的核心地位。跨物种比较发现人类斑块中T细胞比例高于小鼠，而B细胞在小鼠外膜更丰富。性别分析提示女性AS中纤维肌细胞样SMCs可能起保护作用。这些发现不仅深化了对AS病理机制的理解，更重要的是为开发细胞亚群特异性疗法提供了理论依据，如靶向TREM2⁺
巨噬细胞或TCF21通路来稳定易损斑块。

研究也指出了当前技术的局限性，包括单细胞分离对脆弱细胞的影响、转录组与蛋白组的差异等。未来整合空间转录组学和蛋白质组学将有助于更全面解析斑块微环境。该综述为AS研究从群体水平向单细胞精度转变提供了重要路线图，对实现心血管疾病的精准防治具有深远意义。