综述：金黄色葡萄球菌疫苗临床前和临床研究的系统图谱综述

这篇综述系统梳理了金黄色葡萄球菌（S. aureus）疫苗研发的百年历程，重点分析了156种抗原、疫苗平台（如亚单位疫苗/全细胞疫苗）、佐剂（如CFA/铝佐剂）及免疫应答（抗体滴度/OPA/T细胞）的研究趋势，揭示了当前临床转化困境（如StaphVAX/V710 III期失败）与新兴机遇（如多价疫苗/新型佐剂）。

　　

摘要

金黄色葡萄球菌（S. aureus
）作为全球致病菌，每年导致超百万人死亡，但人类疫苗至今未获许可。本文通过系统分析358篇文献，揭示了疫苗研发的关键趋势：临床前研究中最常测试的抗原是α-溶血素（Hla），系统性感染模型使用最广泛，亚单位疫苗（含类毒素和结合多糖）是主流平台，完全弗氏佐剂（CFA）仍被频繁使用，而抗体滴度是最常见的免疫评估指标。

1. 引言

S. aureus
是革兰阳性兼性厌氧菌，定植于皮肤和黏膜，引发血流感染、下呼吸道感染及皮肤软组织感染（SSTI）。其耐药性问题严峻，疫苗研发迫在眉睫。过去百年间，仅两种疫苗进入III期临床（StaphVAX和V710）均告失败。挑战包括：菌株抗原多样性、宿主-病原体互作机制不明、动物模型与人体免疫差异（如小鼠对毒素敏感性低）。

2. 方法

通过PubMed检索筛选358篇文献，纳入标准为in vivo
主动免疫研究。数据涵盖抗原类型（如MSCRAMMs/毒素/多糖）、疫苗平台（亚单位/全细胞/病毒载体）、佐剂（水包油/铝盐/TLR配体）及免疫参数（抗体/OPA/T细胞细胞因子）。

3. 结果

3.1 感染类型

37%研究针对血流感染，皮肤感染（SSTI）和手术部位感染（SSI）各占10%。临床试验中SSI靶向最多（5项），其次是SSTI（4项）。

3.2 免疫表型

87%研究检测抗体滴度，仅16.3%评估调理吞噬活性（OPA）。31%研究分析T细胞应答，以IFN-γ和IL-17为主，但B细胞研究仅3篇。

3.3 抗原选择

156种抗原中，Hla、ClfA、IsdB及CP5/CP8高频出现。73%临床前抗原未进入临床试验。多价疫苗（如SA4Ag含CP5/CP8/ClfA/MntC）成为新趋势。

3.4 疫苗平台与佐剂

亚单位疫苗占69%，CFA使用率52%（尽管毒性高）。新型平台如细菌载体（24篇）和OMV（外膜囊泡）展现潜力。

3.5 兽医疫苗

兽用疫苗以全细胞为主（43%），靶向Hla和Hlb（β-毒素），但保护力有限。

4. 讨论

失败教训包括：单一抗原策略不足、佐剂选择不当（如III期试验未用强效佐剂）、免疫评估偏重抗体而忽视T细胞。未来方向应聚焦：

• 多价设计：覆盖毒素（Hla）、多糖（CP5/CP8）和黏附素（ClfA）
• 新型平台：病毒载体/mRNA疫苗诱导Th17应答
• 精准佐剂：如TLR7激动剂（T7-alum）增强细胞免疫
• 局部免疫：鼻内/乳腺内接种提升黏膜保护

机遇与挑战

迷你猪模型和类器官可能改善临床前预测性，而反向疫苗学和表位映射技术有望发现新抗原。当前亟需针对特定病理（如SSI或SSTI）的定制化疫苗策略，平衡体液与细胞免疫，以突破百年研发僵局。