综述：TRPV4在脑小血管病中的作用：关键相互作用伙伴

这篇综述系统阐述了TRPV4（瞬时受体电位香草素4）通道在脑小血管病（cSVD）中的多重作用机制，聚焦其对神经血管单元（NVU）功能、血管张力调节、血脑屏障（BBB）完整性及神经炎症的调控。通过整合最新单细胞转录组数据与病理模型证据，揭示了TRPV4与AT1 R、MR、KIR 2.1等关键分子的互作网络，为cSVD的靶向治疗提供新视角。

　　

引言

脑小血管病（cSVD）是血管性认知障碍和痴呆的主要病因，其病理机制涉及神经血管单元功能障碍、血脑屏障通透性增加及脑低灌注。近年研究发现，机械敏感离子通道TRPV4在脑血管生理和病理过程中扮演关键角色。作为Ca²⁺
通透性通道，TRPV4广泛表达于内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）、星形胶质细胞和小胶质细胞，通过调控血管张力、血管生成和炎症反应参与cSVD进展。

TRPV4的生理表达与功能

单细胞转录组分析显示，TRPV4在人脑血管内皮细胞和微胶质细胞中表达最高，而在小鼠脑内皮细胞中富集程度显著。其激活依赖机械力（如剪切力）和化学信号（如花生四烯酸代谢物），通过Ca²⁺
内流触发eNOS/NO通路促进血管舒张。值得注意的是，TRPV4与Piezo1的协同作用可能介导剪切力感知：Piezo1初始响应机械刺激后，通过PLA2生成环氧二十碳三烯酸（EETs）激活TRPV4，导致持续Ca²⁺
升高，进而影响内皮细胞骨架重组和单核细胞黏附。

TRPV4与脑血管重构

尽管高血压模型中TRPV4下调与动脉肥厚性重构相关，但基因敲除实验表明TRPV4缺失不影响低灌注诱导的血管外扩重塑。矛盾的是，TRPV4通过调控VE-钙黏蛋白表达维持内皮-周细胞相互作用，其缺失可能导致肿瘤模型中血管通透性增加，提示其在微血管稳定性中的双重角色。

TRPV4与脑血管反应性

TRPV4通过AKAP150锚定的PKCα形成信号微域，促进Ca²⁺
簇状内流，激活SK_Ca
/IK_Ca
通道诱导VSMCs超极化。Ang II通过AT₁
R-β-arrestin通路内化TRPV4，而MR拮抗剂依普利酮可逆转该效应。在毛细血管中，PIP₂
作为分子开关调控TRPV4与K_IR
2.1的平衡：G_q
PCR激活降低PIP₂
水平，抑制K_IR
2.1但激活TRPV4，破坏超极化信号传导。

TRPV4在血管炎症与通透性中的作用

炎症因子TNF-α上调TRPV4表达，增加黏附分子并降低内皮屏障电阻。TRPV4与紧密连接蛋白claudin-5、水通道蛋白AQP4和caveolin-1的相互作用尤为关键：在缺血模型中，caveolin-1/TRPV4通路通过eNOS调控AQP4膜定位，影响脑水肿形成。有趣的是，TRPV4激活可双向调节AQP4——急性期加重水肿，慢性期促进水分清除，这一时空特异性机制为干预策略提供新思路。

讨论与展望

TRPV4的病理贡献呈现环境依赖性：在高血压中通过AT₁
R-MR轴损害血管舒张，而在阿尔茨海默病模型中则对氧化应激敏感。性别差异亦不容忽视——女性因AT₁
R低表达可能获得TRPV4功能保护。未来研究需明确TRPV4在静脉免疫募集、更年期模型及人类特异性调控机制中的作用，并探索靶向其信号复合物（如AKAP150或SGK1）以规避全身副作用。现有临床前证据支持TRPV4作为cSVD多靶点干预的核心枢纽，但其转化潜力仍需通过特异性激动剂/拮抗剂的临床试验验证。