多巴胺转运体敲除大鼠纹状体中GABA能稳态失衡的机制研究及其对中枢神经系统疾病的启示

为解决多巴胺(DA)如何调控快速神经递质GABA的机制问题，研究人员利用多巴胺转运体敲除(DAT-/- )大鼠模型，通过Western blot技术系统评估了纹状体GABA能突触相关标志物。研究发现DA过度激活导致GABA合成酶(GAD67)、转运体(GAT1/GAT3)、受体(GABA-A α1/α2/β1, GABA-B R1)及突触锚定蛋白(Gephyrin)广泛下调，揭示了功能亢进性多巴胺能状态对纹状体GABA能神经传递的抑制作用，为中枢神经系统疾病机制研究提供了新视角。

　　

背景：作为慢效生物胺的多巴胺(DA)如何调控γ-氨基丁酸(GABA)等快速神经递质，至今机制未明。多巴胺转运体(DAT)作为DA稳态的核心调控者，控制着细胞外DA水平及其囊泡储存。

方法：研究团队创新性采用DAT基因敲除(DAT^-/-
)大鼠模型，通过蛋白质印迹技术(Western blot)系统分析纹状体全组织匀浆、胞质组分及突触后致密区中GABA能标志物的表达谱，该模型可模拟中枢神经系统疾病中常见的多巴胺能系统亢进状态。

结果：实验数据揭示，DAT缺失引发的DA过度活跃会显著重构纹状体GABA能突触：从合成环节的谷氨酸脱羧酶(GAD67)、释放相关的囊泡GABA转运体(vGAT)，到再摄取通道GAT1/GAT3均出现下调；GABA受体主要亚基(包括GABA-A的α₁
、α₂
、β₁
亚型和GABA-B R1)、突触支架蛋白(Gephyrin)及细胞黏附分子(神经连接蛋白-2, Neuroligin-2)表达均受抑制，呈现GABA能神经传递全面弱化的特征。

结论：该研究首次描绘出功能亢进性多巴胺能状态下纹状体GABA能系统的完整性受损图谱，为理解精神分裂症、成瘾等中枢神经系统疾病中DA-GABA交互失调提供了分子层面的解释框架。