大麻二酚与表没食子儿茶素没食子酸酯多级联抑制SARS-CoV-2入侵的机制研究

为解决SARS-CoV-2变异株逃逸现有疗法及疫苗保护的问题，哈尔滨医科大学团队开展天然多酚化合物联合抗病毒研究，发现CBD（大麻二酚）和EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）可分别通过抑制ACE2表达和S蛋白合成，多级阻断病毒入侵。该研究为开发新型抗COVID-19组合疗法提供理论依据，发表于《Virology》。

　　

论文解读
全球COVID-19大流行已造成超7.7亿人感染，尽管已有Paxlovid等抗病毒药物和mRNA疫苗，但SARS-CoV-2的持续变异（如Omicron株含37个S蛋白突变）导致免疫逃逸和药物耐药性。更棘手的是，部分疫苗引发心肌炎等心血管并发症，而病毒通过高亲和力结合ACE2的特性使其传播力远超SARS-CoV。面对这一困局，天然多酚化合物因其低毒性和多靶点特性成为研究热点，但既往研究多聚焦病毒复制阶段，对入侵环节的调控机制尚不明确。

哈尔滨医科大学研究团队在《Virology》发表的研究中，创新性联合应用ACE2过表达细胞模型和S蛋白假病毒系统，结合转录组学与分子互作技术，系统评估CBD、EGCG等天然化合物对SARS-CoV-2入侵的多层次抑制作用。关键技术包括：ACE2-OE HEK293T细胞构建、S蛋白假病毒入侵实验、CoIP-MS（免疫共沉淀质谱）筛选互作蛋白、RNA-seq转录组分析及GO/KEGG通路富集。

主要研究结果

1. 病毒入侵抑制：CBD与绿茶多酚（Tea-poly）对假病毒入侵的抑制效果与阳性对照氯喹（CQ）相当，其中CBD通过下调ACE2表达阻断病毒附着，而EGCG直接干扰S1亚基与ACE2结合。
2. S蛋白调控：EGCG显著抑制S蛋白表达，CoIP-MS鉴定出11个受影响的S蛋白互作蛋白，涉及内质网（ER）加工和糖基化修饰。
3. 基因调控网络：转录组显示CBD对SARS-CoV-2相关基因谱的影响大于EGCG，但两者共同调控DNA修复、细胞周期及核糖体通路，提示协同作用。
4. 多靶点协同机制：EGCG通过结合S蛋白RBD和ACE2实现"双锁"抑制，而CBD作为PPARγ激动剂，可抑制TLR4/NLRP3/Caspase-1炎症通路，并干扰病毒3CL^Pro
   （主蛋白酶）活性。

结论与意义
该研究首次揭示CBD与EGCG的互补效应：CBD靶向宿主ACE2减少病毒附着，EGCG直接中和S蛋白并阻断其合成，二者通过ER应激、先天免疫激活等多通路协同抑制病毒入侵与再感染。这种"宿主-病毒"双靶向策略可规避单一靶点突变导致的耐药性，尤其适用于不断出现的变异株。研究不仅为COVID-19提供了安全、经济的天然组合疗法，其多级联抑制思路也为抗其他包膜病毒药物设计开辟新路径。作者特别指出，CBD虽在体外降低ACE2表达，但需进一步验证其体内效果以避免潜在副作用，而EGCG的预防性应用价值值得关注。