综述：噬菌体疗法在临床实践中的研究进展

这篇综述系统探讨了噬菌体（phage）疗法作为抗生素替代方案的潜力与挑战。文章指出，噬菌体凭借高特异性、自增殖性、穿透生物膜（biofilm）能力及低耐药性风险等优势，有望对抗多重耐药菌（MDR）。同时分析了噬菌体与哺乳动物免疫系统的相互作用、工程化改造（如噬菌体衍生酶enzybiotics）及监管障碍，为临床转化提供了全面视角。

　　

Abstract

随着耐药微生物的涌现，噬菌体疗法成为替代抗生素的潜在方案。相比抗生素，噬菌体具有靶向特异性强、自增殖（auto-dosing）、穿透生物膜及不易诱发耐药等优势，但面临监管障碍、生产标准化、免疫互作等挑战。工程化噬菌体（如合成噬菌体）和衍生酶（如内溶素VALs）可增强其治疗潜力。本文综述了噬菌体作用机制、临床转化及全球监管进展，为对抗MDR感染提供新思路。

Introduction

细菌感染威胁公共健康，而抗生素滥用导致耐药性（AMR）加剧，2019年全球约127万人死于AMR相关感染。噬菌体作为天然细菌捕食者（约10³¹
个存于自然界），可通过裂解宿主菌或递送抗菌酶发挥作用。其独特优势包括：保留肠道共生菌群、穿透黏膜屏障、靶向生物膜内细菌。但宿主范围窄、剂量标准化及免疫清除（如吞噬作用）仍是临床应用的瓶颈。

Phage Therapy

自1915年Twort和d’Hérelle发现噬菌体以来，其治疗潜力逐渐显现。例如，1919年d’Hérelle使用噬菌体鸡尾酒成功治愈痢疾患儿。现代研究表明，噬菌体可针对MDR病原体（如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌）精准裂解，且与抗生素联用可降低耐药风险。

Phage Production and Characterization

噬斑形态（清晰/浑浊）可区分裂解性/溶原性噬菌体。生产需满足GMP标准，而宿主菌筛选、效价滴定和基因组测序（排除毒力基因）是关键质控环节。

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics

噬菌体药代动力学（PK）受给药途径（如静脉注射vs.局部应用）、环境pH及宿主免疫影响。例如，肺泡巨噬细胞可清除血液中的噬菌体，而生物膜基质会阻碍其扩散。

Immune System Interaction

噬菌体可能触发炎症反应（如释放LPS），但部分通过中和活性氧（ROS）或调控TNF-α基因表现出抗炎特性。溶原性噬菌体甚至可借细菌“特洛伊木马”机制进入细胞。

Phage-Derived Enzybiotics

非活性的噬菌体衍生酶（如内溶素、解聚酶）能降解细菌细胞壁，且不易诱发耐药性。例如，VALs可快速裂解革兰氏阴性菌外膜，而holins-spanins系统破坏内膜。

Administration and Safety

针对糖尿病足溃疡、烧伤感染等，噬菌体可通过雾化、局部灌注或静脉给药。罕见副作用包括发热或局部红肿，多由细菌裂解释放内毒素引起。

Regulatory Challenges

欧美中印等地的监管框架尚未适配噬菌体特性。例如，鸡尾酒疗法需逐个审批，而宿主突变可能导致已批准噬菌体失效。

Future Perspectives

需扩大噬菌体库、优化PK/PD模型，并通过合成生物学改造扩展宿主谱。临床转化亟需标准化协议和跨国合作。

Conclusion

噬菌体疗法为后抗生素时代提供希望，但需克服生产、监管和生物学屏障。工程化改造与精准医疗结合或成破局关键。