综述：遗传性血管性水肿诊断：回顾过去，展望未来

这篇综述系统回顾了遗传性血管性水肿（HAE）的诊断挑战与进展，重点探讨了C1抑制剂（C1INH）缺陷型（HAE-C1INH-Type1/2）和正常C1INH型（HAE-nC1INH）的生化检测（如抗原C4、fC1INH）、基因检测局限及新兴技术（如干血斑质谱法）。文章强调提高医师认知、优化检测可及性对缩短诊断延迟的关键作用，并展望了人工智能和数字化工具的应用前景。

　　

Abstract

遗传性血管性水肿（HAE）作为一种罕见病，常因C1抑制剂（C1INH）缺乏（HAE-C1INH-Type1）或功能障碍（HAE-C1INH-Type2）导致反复发作的皮肤、内脏或喉头水肿。尽管已有标准检测方法（抗原C4、C1INH水平和功能检测），但误诊率高、诊断延迟（部分患者需数十年）仍是全球性难题。HAE-nC1INH亚型则需依赖基因检测确认，但约10%病例致病基因未知。

Introduction

HAE的临床异质性使其易被误诊为过敏或胃肠疾病。喉头水肿致死率高达30%，而90%死亡发生于未确诊患者。流行病学显示，HAE-C1INH占80%-91%，HAE-nC1INH更罕见且与F12、ANGPT1等基因突变相关。患者常辗转于多个科室，但专科医师对HAE认知差异显著，凸显跨学科协作的必要性。

Current HAE Diagnostic Algorithm

患者病史与临床表现
关键警示包括：家族史、儿童期发病、抗组胺药无效、无荨麻疹（除CPN1/DAB2IP突变亚型）。25%HAE-C1INH为自发突变，需加强家系筛查。

补体检测
国际指南推荐三联检测：抗原C4（通常降低）、抗原C1INH（Type1降低，Type2正常/升高）和fC1INH（均降低）。但C4在非发作期可能正常，而fC1INH检测受样本运输（需低温）和操作影响，导致假阴性。ELISA法与显色法特异性争议（如显色法易受室温干扰）。

基因检测
SERPING1测序适用于家系验证或婴儿诊断，但可能漏检大片段缺失。HAE-nC1INH诊断需排除已知突变（如F12），但多数病例仍属"未分类"。

Access to Diagnostic Tools

发展中国家面临检测可及性挑战：印度仅5%实验室能开展fC1INH检测，日本抗原C1INH检测需自费。解决方案包括建立区域转诊中心（如香港-大湾区协作网）或干血斑（DBS）样本常温运输至中心实验室。

New and In-Development Diagnostic Tools

DBS assays
质谱法DBS检测突破样本稳定性限制，可同步分析C1INH-C1s复合物、C4和C1q，适合偏远地区。一项研究显示，DBS质谱法与静脉血检测一致性达93%。

新兴生物标志物
接触系统激活标志物（如cHMWK、FXIIa）和ITIH4裂解产物有望区分HAE亚型。新型fC1INH-ELISA（基于FXIIa抑制）与传统方法等效，但更易标准化。

数字化工具
AI模型通过电子病历筛查HAE风险患者（日本试验灵敏度37.6%），而3D面部成像技术可量化水肿进展。临床预警工具如"H4AE六联征"（遗传性、腹痛、无荨麻疹等）简化初筛流程。

Concluding Remarks

未来需整合多组学数据（如代谢组学发现的73种差异代谢物）和便携检测（侧向流免疫层析试纸条原型已问世）。全球协作提升医师认知（如ACARE患者问卷）和检测标准化，将是缩短HAE诊断旅程的核心策略。