综述：威尔逊病生物标志物发现——通向改善诊断与管理的路径：全面综述

这篇综述系统探讨了威尔逊病（WD）诊断与管理的新型生物标志物研究进展，聚焦铜代谢紊乱引发的肝脑损伤机制，重点评述了神经丝轻链（NfL）、NLRP3炎症小体等神经损伤标志物及sCD163等肝纤维化指标的应用潜力，为早期诊断和个体化治疗提供了分子层面的突破方向。

　　

引言

威尔逊病（WD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ATP7B基因突变导致铜转运蛋白功能障碍，引发铜在肝脏和大脑等器官的异常蓄积。临床表现为高度异质性，从无症状到急性肝衰竭或严重神经系统症状均可出现，平均诊断延迟超过2年。现有诊断方法如血清铜蓝蛋白检测、基因测序等存在灵敏度不足的问题，亟需开发新型生物标志物实现早期干预。

当前WD治疗策略的局限性

标准治疗药物青霉胺和锌剂虽能改善症状，但约30.2%的神经型WD患者用药后出现早期神经症状恶化，其中半数不可逆。研究表明青霉胺引发的神经恶化（10-50%）显著高于锌剂（3-7%），可能与铜快速动员导致的神经元氧化损伤有关。目前缺乏预测治疗反应的血液标志物，MRI显示的丘脑/脑干病变可作为风险提示但特异性不足。

神经型WD的诊断挑战

神经症状通常在20-40岁出现，包括震颤、肌张力障碍等运动障碍，易与帕金森病混淆。关键差异在于WD患者常出现姿势性震颤和认知障碍，而帕金森病以静止性震颤为主。尽管Kayser-Fleischer环（95%神经型患者阳性）和统一WD评定量表（UWDRS）有助于诊断，但血清铜蓝蛋白在50%活动期WD患者中仍可正常，凸显生物标志物开发的紧迫性。

新兴神经损伤标志物

神经丝轻链（NfL）：在神经型WD患者血浆中显著升高，与UWDRS评分和脑灰质体积萎缩呈正相关。最新研究发现治疗初期NfL峰值可预测神经恶化风险，其动态监测有望指导用药方案调整。
NLRP3炎症小体：小鼠模型显示铜蓄积通过激活NLRP3-IL-1β通路引发纹状体和海马神经炎症，使用抑制剂可改善认知功能。患者血清中IL-1β、IL-18水平较健康对照升高3-5倍。
半胱天冬酶-3/XIAP：神经型WD患者凋亡信号（caspase-3）上调而生存信号（XIAP）下调，与TNF-α、MDA等死亡标志物显著相关，提示铜毒性通过p53依赖的凋亡途径导致神经元损伤。

肝损伤相关标志物

可溶性CD163（sCD163）：反映库普弗细胞活化程度，在暴发性WD患者中升高10倍，与INR、白蛋白等肝功能指标显著相关。稳定期患者sCD163水平可预测73%的代谢功能损失。
凋亡抗原1（APO-1/Fas）：肝组织研究显示铜超载通过p53上调CD95表达，导致肝细胞凋亡。N-乙酰半胱氨酸干预可降低该通路活性，为急性肝衰竭治疗提供新靶点。

系统生物学突破

代谢组学：氨基酸酰-tRNA生物合成通路异常是WD最显著特征，苯丙氨酸、酪氨酸等芳香族氨基酸在神经型患者中特异性升高，而胆碱代谢紊乱更常见于肝型患者。
肠道菌群：WD患者拟杆菌门丰度降低而厚壁菌门升高，菌群基因功能分析显示ABC转运体通路受损，可能加剧铜毒性。
非编码RNA：大鼠模型发现miR-122在肝损伤前2周即异常升高，而hsa-miR-222可能通过调控铜稳态基因参与发病。

临床转化前景

目前仅有sCD163进入临床试验阶段（NCT02702765），而阿尔茨海默病和帕金森病相关研究（如NLRP3抑制剂临床试验）为WD生物标志物开发提供借鉴。未来需建立多中心队列验证标志物的预测价值，并开发床旁检测技术。整合代谢组、蛋白组和基因检测的"多组学"策略可能是实现WD精准诊疗的关键突破。