综述：基于肠道微生物的肠道相关疾病治疗策略的共同机制：基于与肠道屏障的多靶点相互作用

这篇综述系统阐述了肠道屏障（intestinal barrier）功能在溃疡性结肠炎（UC）、结直肠癌（CRC）和2型糖尿病（T2DM）等肠道相关疾病中的核心调控作用，揭示了肠道菌群失调通过破坏生物屏障（SCFAs、BAs等代谢物减少）、机械屏障（ZO-1/Occludin表达下调）、化学屏障（MUC2分泌减少）及免疫屏障（Th17/Treg失衡）的共同病理机制，并提出益生菌（Bifidobacterium/Lactobacillus）、后生元（SCFAs）、粪菌移植（FMT）和小檗碱（BBR）等多靶点干预策略，为开发广谱肠道疾病治疗药物提供了新方向。

　　

肠道屏障：机体代谢与免疫稳态的关键调节器

肠道作为消化吸收的核心器官，同时是内分泌、能量代谢和免疫调控的枢纽。肠道屏障由四层防御体系构成：生物屏障（肠道菌群及其代谢产物）、机械屏障（肠上皮细胞IECs及紧密连接TJ）、化学屏障（杯状细胞分泌的MUC2黏液层和潘氏细胞的抗菌肽AMPs）以及免疫屏障（巨噬细胞、T淋巴细胞等）。这些屏障通过动态交互维持肠道稳态，选择性吸收营养物质（如SCFAs、BAs）的同时抵御病原体入侵。

肠道生物屏障的核心作用

肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸、丁酸）通过激活GPR41/43/109a受体，调控肝脏PPARα/AMPK通路抑制脂肪生成，促进白色脂肪组织棕色化（UCP-1↑）。作为HDAC抑制剂，SCFAs通过表观遗传修饰促进Treg细胞分化（Foxp3↑），抑制Th17炎症反应（IL-17↓）。次级胆汁酸（如LCA、DCA）通过FXR/TGR5受体增强GLP-1分泌，而色氨酸代谢产物吲哚通过AhR通路抑制肝脏NF-κB炎症信号。

机械与化学屏障的双重防御

肠上皮干细胞（Lgr5⁺
ISCs）分化的IECs通过ZO-1/2/3、Claudin等TJ蛋白构成机械屏障，其完整性受AMPK/HIF-1α调控。丁酸作为结肠上皮主要能量源，可上调TJ蛋白表达；牛磺酸结合型胆汁酸通过EGFR/ERK通路促进IECs增殖。杯状细胞分泌的MUC2形成化学屏障，其缺陷（如FUT8过表达导致MUC2/MUC5失衡）与UC发病直接相关。

免疫屏障的调控网络

肠道免疫屏障由M1/M2巨噬细胞、Th17/Treg、ILC3等细胞构成。SCFAs通过促进M2极化（IL-10↑）和OXPHOS代谢重编程抑制炎症；IL-22分泌型ILC3通过Wnt/β-catenin通路增强IECs再生。而屏障损伤时，M1巨噬细胞（TNF-α/IL-6↑）和Th17（IL-17↑）过度激活会加剧UC和T2DM的慢性炎症，CRC中则表现为CD8⁺
T细胞减少和Treg免疫抑制微环境形成。

肠道屏障损伤的共同机制

UC、CRC和T2DM患者均显示有益菌（Bifidobacterium、Roseburia）减少和有害菌（Escherichia coli）增多，伴随SCFAs水平下降、TJ蛋白（ZO-1↓）和MUC2表达降低。免疫屏障方面，三者的差异在于：UC表现为ILC3/B细胞增多，CRC和T2DM则呈现ILC3减少及免疫抑制状态。

肠道微生物干预策略

临床研究显示：

• 益生菌：Lactobacillus/Bifidobacterium组合使UC患者DAI评分降低2.7±2.2（p<0.001），CRC术前使用降低淋巴结转移率8%→28%（p<0.01），T2DM患者HbA1c下降0.67%（p=0.06）。
• 后生元：SCFAs灌肠使UC患者内镜评分从2.3±0.4降至1.7±0.6，在AOM/DSS诱导的CRC小鼠中肿瘤数量减少（p<0.05）。
• FMT：在活动性UC中实现32%无激素缓解（p=0.03），T2DM患者HbA1c从10.75±1.85%降至8.57±1.97%（p<0.01）。
• 小檗碱：通过富集Akkermansia等有益菌，上调结肠Occludin/ZO-1表达，在DSS诱导的UC小鼠中使IL-6降低（p<0.01），并抑制CRC的TLR4/NF-κB/IL-6通路。

展望

靶向肠道菌群-屏障轴的干预策略为多重肠道疾病治疗提供新思路，但需进一步明确FMT的长期安全性及个体化菌群调控方案。通过整合微生物组学与多组学技术，开发基于SCFAs/BAs受体的精准疗法将成为未来研究方向。