卵巢衰老进程中慢性炎症与纤维化重塑的分子机制及临床意义研究

本研究通过多组学分析揭示了哺乳动物卵巢衰老过程中THY1+ /CD44+ 基质细胞增加与GCs（颗粒细胞）/TCs（卵泡膜细胞）减少导致的激素失调，发现MAPK通路激活和Tregs/NK细胞减少驱动的慢性炎症微环境，结合人类样本验证了胶原沉积与年龄的正相关性，为干预生殖衰老提供了新靶点。

　　

随着女性生育年龄的推迟，卵巢衰老已成为影响生殖健康的重大挑战。卵巢作为兼具生殖和内分泌功能的核心器官，其衰老过程伴随着卵泡数量锐减和激素分泌紊乱，但背后的分子机制始终是未解之谜。更令人困惑的是，周期性排卵和卵泡闭锁造成的组织损伤如何累积成为不可逆的衰老改变？中国科学技术大学附属第一医院与中日友好医院的联合团队在《Journal of Ovarian Research》发表的研究，首次系统揭示了卵巢衰老过程中免疫微环境与纤维化重塑的时空特征。

研究团队采用多维度研究策略：通过整合GSE7502等三个小鼠卵巢转录组数据集，分析年轻（2月龄）、中年（6月龄）和老年（12月龄）群体的差异表达基因（DEGs）；利用流式细胞术检测T细胞（CD3⁺
）、巨噬细胞（CD11b⁺
F4/80⁺
）和NK细胞（NK1.1⁺
）的动态变化；收集21例临床卵巢样本（7例绝经前/14例绝经后）进行Masson染色和免疫组化（IHC）验证。

转录组特征揭示促炎微环境
PCA分析显示三组小鼠卵巢存在显著转录差异（图2A）。老年组MAPK通路和炎症反应通路富集（图2E），伴随THY1和CD44表达升高2.1倍（P<0.01），而卵母细胞标志物DDX4和类固醇合成酶CYP17A1下降60%（图3），提示基质纤维化与内分泌功能衰退的关联。

免疫细胞动态失衡
CIBERSORT分析发现中年组NK细胞和M0巨噬细胞浸润最显著（图4）。流式证实巨噬细胞比例在促排卵后15小时骤降40%（P<0.05），而Treg细胞在老年组减少67%（图5B），这种免疫监视功能缺陷可能导致衰老细胞清除障碍。

人类样本验证关键发现
绝经后卵巢胶原面积增加3.8倍（P<0.0001），CD68⁺
巨噬细胞减少72%（图6B）。FSHR（卵泡刺激素受体）和LHR（黄体生成素受体）表达与年龄呈强负相关（R²
=0.57-0.64），而CD90⁺
基质细胞与纤维化程度正相关（R²
=0.62）（图7）。

该研究创新性提出卵巢衰老的"炎症-纤维化-内分泌失调"恶性循环模型：周期性组织损伤导致Treg细胞减少和巨噬细胞功能异常，无法有效清除衰老细胞；持续炎症激活TGF-β通路促进基质细胞活化，胶原沉积破坏卵泡微环境；卵泡膜细胞（TCs）和颗粒细胞（GCs）减少进一步加剧激素紊乱。这一发现为开发靶向免疫调节或抗纤维化疗法延缓卵巢衰老提供了理论依据，同时建立的年龄相关分子标志物体系有助于临床评估卵巢储备功能。