综述：肾小球衰老和损伤中足细胞的潜在保护靶点

这篇综述系统总结了足细胞在肾小球衰老和损伤中的关键作用及潜在治疗靶点，重点探讨了α-Klotho、Sirtuins家族（SIRT1-7）、自噬（mTOR/AMPK通路）、足细胞骨架（TRPC6/GTPase）等分子机制，并分析了与糖尿病肾病（DKD）、肥胖等共病的交互作用。文章提出通过调控氧化应激、炎症和代谢通路（如NAD+ /PGC-1α）可延缓足细胞衰老，为维持肾功能提供新策略。

　　

引言

肾小球衰老的标志是足细胞数量和密度显著下降。衰老足细胞经历细胞骨架重塑、足突消失及与肾小球基底膜（GBM）黏附丧失，导致蛋白尿和多种肾脏疾病。这一过程在代谢异常（如糖尿病、肥胖）中尤为突出。由于健康衰老研究成本高，当前多采用高糖、氧化应激等刺激手段加速足细胞衰老模型。

α-Klotho的抗衰老作用

Klotho基因以抗衰老特性闻名，其编码的α-Klotho通过多重机制保护足细胞：

1. 代谢调控：抑制PKCα/p66SHC通路，减少活性氧（ROS）诱导的凋亡；通过IGF-1/RAC1/OLR1通路降低氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）沉积。
2. 抗氧化：激活Nrf2通路，上调SOD2和NQO1；促进FOXO3a核转位，增强MnSOD表达。
3. 骨架稳定：抑制TRPC6通道的Ca²⁺
   内流，防止足突结构破坏。

Sirtuins家族的调控网络

Sirtuins（SIRT1-7）作为NAD⁺
依赖性去乙酰化酶，通过以下途径延缓足细胞衰老：

• SIRT1：下调miR-34a，抑制p53/p65 NF-κB乙酰化，减少衰老标记物（如8-OHdG）；通过AMPK/FOXO1/3促进自噬。
• SIRT6：缺失导致Notch通路过度激活，引发足细胞炎症和凋亡。
• SIRT4：在糖尿病模型中抑制NOX1/BAX，上调Bcl-2，维持线粒体膜电位。

自噬的双重调控

足细胞依赖高基础自噬水平维持稳态，关键通路包括：

1. mTOR抑制：足细胞耗竭时，mTOR激活引发适应性肥大，但长期导致功能失调。
2. AMPK激活：通过ULK-1和SIRT1促进自噬，增强线粒体动态平衡（如PINK1-Parkin通路）。
3. 亚精胺（Spermidine）：与转录因子MAFB形成正反馈循环，维持自噬流。

足细胞骨架的动态平衡

衰老和损伤中，骨架蛋白异常导致滤过屏障破坏：

• TRPC6：PON2缺陷或Ang II通过ROS激活TRPC6，引发钙超载和足突融合；Klotho通过PI3K下调其膜表达。
• GTPase：药物（如霉酚酸）增强肌动蛋白聚合，改善适应性肥大。

其他潜在靶点

• 热量限制（CR）：抑制FXR/TGR5通路，逆转线粒体功能障碍。
• ERR激动剂：SLU-PP-332通过STING/STAT3减轻炎症。
• NLRP3抑制剂：下调caspase-1/IL-1β，减少焦亡。

挑战与展望

当前模型局限包括小鼠与人类衰老差异、器官培养成本等。类器官和CRISPR技术为精准研究提供新工具，如iPSC衍生的足细胞模型可模拟衰老相关基因（如CDKN2A/p16）。未来需聚焦自然衰老与病理损伤的异同，探索靶向干预的临床转化。

（注：全文严格依据原文机制归纳，未扩展非文献内容。）