综述：从病原体到治疗：探索弓形虫的抗肿瘤潜力

这篇综述系统阐述了弓形虫（T. gondii）在肿瘤免疫治疗中的双刃剑作用，揭示了其通过激活Th1免疫反应（IFN-γ/IL-12轴）、重塑肿瘤微环境（TME）及调控凋亡通路（Bcl-2/p53）实现抗肿瘤效应的机制，同时探讨了减毒株（如ME49△gra5、NRTUAs）和分泌蛋白（GRA16/24）的转化潜力，为开发新型免疫疗法提供了理论依据。

　　

引言

癌症作为全球健康挑战，传统疗法存在显著局限性。近年研究发现，弓形虫——这种感染全球33%人口的专性细胞内寄生虫，竟能通过独特免疫调节机制抑制肿瘤生长。其双面性体现在：既能促进免疫抑制个体的肿瘤发生，又能通过激活CD8⁺
T细胞和NK细胞诱导肿瘤消退，这种矛盾特性使其成为肿瘤免疫治疗的新星。

弓形虫的生物学特性

弓形虫分为I型（高毒力）、II型（中等毒力）和III型（低毒力）三大谱系。I型单个体即可致死小鼠，而II型更易形成组织包囊，成为慢性感染研究的首选。值得注意的是，弓形虫通过抑制宿主细胞凋亡关键通路（如阻断细胞色素c介导的caspase-3激活），既能延长自身存活，又能通过持续释放抗原维持抗肿瘤免疫应答。

免疫调节机制

树突细胞(DCs)重编程
肿瘤相关DCs常呈现免疫抑制表型。弓形虫感染通过TLR11信号刺激DC成熟，显著提升MHC II类和共刺激分子（CD80/CD86）表达，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

巨噬细胞极化
弓形虫能将M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)逆转为促炎的M1型，通过分泌TNF-α和IL-12激活免疫应答。其外泌体miR-155-5p能特异性抑制STAT3通路，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。

天然免疫细胞激活
NK细胞和ILC1细胞在弓形虫感染后大量产生IFN-γ，这种细胞因子不仅能直接抑制肿瘤血管生成，还能通过Eomes依赖性转化使NK细胞获得长期抗肿瘤记忆。

减毒策略与临床转化

基因工程减毒株

• ME49△gra5缺失株：在4T1乳腺癌模型中使肿瘤体积缩小6倍，生存率显著提升
• 尿嘧啶营养缺陷型NRTUAs：通过删除cps或ompdc基因阻断复制能力，同时保留免疫原性
• △GRA17联合PD-L1抑制剂：在黑色素瘤模型中实现远端肿瘤消退，CD8⁺
  /Treg比例提升3倍

功能性蛋白组分

• 弓形虫微丝蛋白(TgPLP)：作为TLR11激动剂，增强肿瘤疫苗效果
• 分泌蛋白GRA16：通过调控USP7-PP2A-p53通路增强化疗敏感性
• 致密颗粒蛋白GRA24：持续激活p38α MAPK通路，在卵巢癌中诱导免疫原性细胞死亡

挑战与展望

尽管临床前数据亮眼，活寄生虫的应用仍面临安全性挑战。未来研究将聚焦于：

1. 开发非复制型纳米颗粒递送系统
2. 解析ROP35/ROP38等效应蛋白的精确作用靶点
3. 探索与CAR-T等现代免疫疗法的联用策略

弓形虫与肿瘤的"军备竞赛"为癌症治疗提供了全新视角，其独特的免疫代谢调控网络犹如一把精密手术刀，既能精准破坏肿瘤防御，又能避免传统疗法的"狂轰滥炸"。随着合成生物学技术的进步，这种"以毒攻毒"的策略或将成为肿瘤免疫治疗武器库中的重要补充。