ESRP1通过促进铁死亡抑制弥漫型胃癌进展的机制研究及治疗靶点发现

本研究针对弥漫型胃癌(DGC)临床预后差、缺乏有效治疗靶点的问题，揭示了RNA结合蛋白ESRP1通过上调DHCR7表达增强铁死亡(ferroptosis)敏感性的新机制。研究人员通过多组学分析和体内外实验证实，ESRP1高表达可显著抑制DGC恶性进展，为铁死亡诱导疗法和靶向药物筛选提供了新策略，对改善DGC患者预后具有重要临床意义。

　　

胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，其中弥漫型胃癌(DGC)因细胞黏附性差、早期诊断困难，其五年生存率显著低于肠型胃癌(IGC)。更棘手的是，DGC对现有化疗方案易产生耐药，且缺乏像HER2这样的明确治疗靶点。这种临床困境背后，是学界对DGC特有分子机制的认知空白。

在这一背景下，山东第一医科大学附属省立医院胃肠外科团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表重要成果。研究人员发现上皮剪接调节蛋白1(ESRP1)在DGC中表达显著降低，且与患者良好预后相关。通过构建多种动物模型证实，ESRP1过表达可抑制肿瘤生长和肝/肺/淋巴结转移。机制上首次揭示ESRP1通过与7-脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)相互作用，上调这一促铁死亡关键调控因子，增强DGC细胞对铁死亡的敏感性。对于ESRP1低表达患者，研究还筛选出IMD-0354等3种敏感小分子药物，为临床分层治疗提供了新选择。

研究采用TCGA、ACRG等6个公共数据集进行生物信息学分析，结合单细胞RNA测序解析肿瘤微环境特征。实验部分使用CRISPR-Cas9基因编辑构建稳转细胞株，通过透射电镜观察铁死亡特征性线粒体形态，并建立皮下移植瘤、脾脏注射肝转移、尾静脉肺转移等小鼠模型验证表型。代谢组学分析采用ssGSEA算法，药物筛选整合GDSC和PRISM数据库。

ESRP1表达与DGC预后正相关
通过交叉分析6个队列的差异表达基因，发现14个DGC特征基因中仅ESRP1和RHOQ具有预后价值。多中心数据验证显示，ESRP1高表达组患者中位生存期显著延长（ACRG队列HR=0.57，p=0.014），且是独立预后因素。

ESRP1抑制肿瘤恶性表型
体外实验表明，过表达ESRP1使MKN45细胞增殖率降低42%（p<0.001），Transwell侵袭细胞数减少68%。小鼠模型中，ESRP1过表达组肝转移结节数减少5.3倍（p<0.01），肺转移重量下降52%（p<0.05）。

基因组与微环境特征
ESRP1低表达组富集EMT亚型（p<0.001）和CDH1高频突变（34% vs 12%），而高表达组具有更高肿瘤突变负荷（TMB）和MSI亚型。单细胞测序显示ESRP1^low
组免疫抑制性CAFs和Tregs显著增多。

铁死亡调控新机制
RNA-seq筛选出229个铁死亡相关差异基因，验证ESRP1通过直接结合DHCR7（共定位系数0.82）上调其表达2.7倍（p<0.001）。这导致细胞内活性氧(ROS)增加1.8倍，谷胱甘肽(GSH)水平下降41%（均p<0.01），电镜观察到典型铁死亡线粒体皱缩。

转化医学价值
基于药物敏感性分析，发现IKKβ抑制剂IMD-0354对ESRP1^low
细胞IC₅₀
降低6.5倍（p<0.001）。蛋白组学数据提示ESRP1^high
患者可能受益于erastin等铁死亡诱导剂。

该研究不仅阐明ESRP1-DHCR7轴在DGC铁死亡调控中的核心作用，更创新性地提出"分子分型-机制解析-精准治疗"的研究范式。通过将基础发现与临床数据库、药物库智能对接，既解决了DGC靶点匮乏的临床痛点，也为其他实体瘤的铁死亡研究提供了方法论参考。特别值得注意的是，研究团队开发的"多组学交叉验证-体内外功能互补-计算模拟辅助"技术体系，为复杂疾病的机制研究树立了新标杆。