C1orf122通过SRPK1依赖的PI3K/AKT/GSK3β信号通路促进肝细胞癌进展的机制研究

本研究针对肝细胞癌（HCC）预后标志物匮乏的临床难题，首次揭示染色体1开放阅读框122（C1orf122）通过结合丝氨酸/精氨酸富集蛋白激酶1（SRPK1）并调控其Thr601 位点磷酸化，激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路，从而促进HCC细胞增殖、迁移并抑制凋亡的分子机制。该研究为HCC的早期诊断和靶向治疗提供了新靶点，具有重要转化价值。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球第三大癌症致死病因，每年新增病例超过85万例，其发生发展与慢性肝炎病毒感染、代谢异常等多因素密切相关。尽管治疗手段不断进步，但HCC的高异质性和复杂分子机制导致单一疗法效果有限，亟需揭示新的致病机制和诊疗靶点。在这一背景下，重庆医科大学附属璧山医院等机构的研究团队聚焦于染色体1开放阅读框122（C1orf122）——一个在多种癌症中异常高表达但功能未知的蛋白编码基因，通过多组学分析和实验验证，系统阐明了其在HCC中的促癌机制，相关成果发表于《Genes》。

研究采用TCGA数据库生物信息学分析、免疫组化、Western blot（WB）、免疫共沉淀（Co-IP）、质谱（MS）等技术，结合体内外功能实验（包括CRISPR-Cas9基因编辑、CCK-8增殖检测、Transwell迁移实验等），对12对临床HCC组织样本和5种HCC细胞系进行了系统研究。

C1orf122在HCC中高表达且预示不良预后
TCGA数据分析显示C1orf122在HCC组织中显著高表达，临床样本验证证实其mRNA和蛋白水平在肿瘤组织中均上调。生存分析表明C1orf122高表达患者总生存期更短，多因素Cox回归提示其可作为独立预后标志物。

C1orf122促进HCC细胞恶性表型
敲低C1orf122抑制HepG2和HuH-7细胞增殖（CCK-8和克隆形成实验），诱导凋亡（流式细胞术检测凋亡率升高，WB显示Bax/Cleaved-Caspase-3上调而Bcl-2下调），并抑制迁移（Transwell和划痕实验显示迁移能力减弱，WB检测EMT标志物E-Cadherin上调、N-Cadherin/Vimentin下调）。过表达实验则呈现相反效应。

C1orf122-SRPK1互作激活PI3K/AKT/GSK3β通路
IP-MS鉴定出SRPK1为C1orf122相互作用蛋白，Co-IP验证二者直接结合。机制上，C1orf122通过mTOR激酶抑制SRPK1 Thr⁶⁰¹
位点磷酸化，进而激活PI3K/AKT/GSK3β通路：WB显示SRPK1过表达可逆转C1orf122敲低导致的PI3K/p-AKT/p-GSK3β水平下降，而SRPK1敲除则阻断C1orf122过表达的通路激活效应。

讨论与意义
该研究首次阐明C1orf122-SRPK1-PI3K/AKT/GSK3β轴在HCC中的调控网络：C1orf122通过稳定SRPK1蛋白并调控其磷酸化状态，激活下游致癌信号通路。这不仅为HCC的分子分型提供了新标志物（C1orf122表达水平可预测患者预后），更揭示了以C1orf122-SRPK1相互作用界面为靶点的治疗策略潜力。研究创新性在于发现mTOR介导的SRPK1磷酸化调控新机制，并证实该通路在HCC EMT（上皮-间质转化）和凋亡抵抗中的核心作用，为联合靶向mTOR和PI3K/AKT通路的治疗方案提供了理论依据。