光学基因组作图技术降低临床拷贝数增益变异的不确定性：结构解析带来的VUS负担减轻

本研究针对染色体微阵列分析(CMA)无法解析拷贝数增益(CNV)结构信息导致临床解读困难的问题，通过χ2 检验分析4073例CMA数据，发现增益变异较缺失变异更易被归类为临床意义不明变异(VUS)。研究团队采用光学基因组作图(OGM)技术对33例VUS增益进行结构解析，证实26例为串联重复、7例为复杂重排，使81.8%的病例获得明确临床分类。该成果发表于《Genetics in Medicine》，为CNV临床解读提供了新范式。

　　

在遗传诊断领域，拷贝数变异(CNV)的临床解读始终面临"结构黑箱"困境。染色体微阵列分析(CMA)虽能检测CNV，却无法揭示其基因组位置与方向——这就像仅知道建筑物多了一层楼，却不清楚这层楼是正着盖、倒着建，还是搬到了别处。尤其对于拷贝数增益，这种信息缺失导致高达70.9%的病例被归类为临床意义不明变异(VUS)，迫使医生在诊断迷雾中艰难决策。

美国儿童医院洛杉矶分校个性化医学中心的A.V.D.团队在《Genetics in Medicine》发表突破性研究。他们首先通过4073例CMA数据分析，证实增益变异被归类为VUS的比例显著高于缺失变异(70.9% vs 44.1%，P<0.0001)。随后采用光学基因组作图(OGM)技术对33例涉及疾病基因的VUS增益进行结构解析，该技术能实现>500bp分辨率的结构变异检测。

Proportion of gains and losses classified as VUS
χ²
检验显示增益变异具有显著更高的VUS报告率。在745例增益中，528例(70.9%)被归类为VUS，而759例缺失中仅335例(44.1%)为VUS。这种差异源于增益变异的结构依赖性效应：串联重复可能保留基因阅读框，而倒位重复或远端插入可能导致基因断裂。

OGM结构解析结果
OGM成功解析全部33例VUS增益的结构特征：26例(78.8%)为原位串联重复，7例(21.2%)为包含易位或倒位的复杂重排。结构信息使27例(81.8%)重新分类为良性，6例因涉及基因断裂保留VUS分类。值得注意的是，20%的VUS增益经OGM验证后实际未达临床报告阈值。

讨论与意义
该研究首次量化了CMA技术中增益变异的"VUS负担"，并证明OGM可通过三种机制改善临床解读：①区分串联重复与复杂重排；②识别未达报告阈值的良性变异；③明确基因断裂事件。对于涉及MECP2、SOX9等剂量敏感基因的病例，结构信息能直接改变临床管理策略。

这项研究标志着CNV诊断从"数量检测"迈向"结构解析"的新阶段。OGM提供的结构信息不仅可减少30-40%的VUS分类，更能发现CMA遗漏的平衡易位等变异。作者建议将OGM作为CMA的补充技术，尤其针对神经发育障碍等表型异质性疾病的诊断。未来随着成本降低，OGM有望成为CNV分析的新标准。