综述：核酸药物治疗肝脏疾病：十年技术融合与临床挑战

这篇综述系统回顾了十年来核酸药物（包括RNAi、CRISPR-Cas9、ASO等）在肝脏疾病领域的进展，涵盖递送技术（如GalNAc偶联、LNP）、临床转化挑战（如免疫原性、模型差异）及未来方向（多组学/AI整合）。通过文献计量学分析1973篇文献，揭示了从单基因病向代谢性疾病（如MASLD/NASH）的研究转向，强调精准医学与组合疗法的潜力。

　　

摘要

过去十年，核酸药物通过RNA干扰（RNAi）、CRISPR基因编辑和反义寡核苷酸（ASO）等技术革新了肝脏疾病治疗。从病毒载体工程到非病毒递送系统（如脂质纳米粒LNP），技术进步推动了对代谢性疾病（如MASLD）和肝细胞癌（HCC）的精准干预。然而，免疫兼容性和临床前模型局限性仍是关键挑战。

1. 引言

全球每年约200万人死于肝脏疾病，传统疗法面临耐药性和供体短缺等问题。核酸药物凭借肝脏独特的血管结构和再生能力成为突破口，如2018年FDA批准治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的patisiran。

2. 数据与方法

通过PubMed检索2015-2024年1973篇文献，利用Citexs和BioBERT分析研究趋势、基因-疾病关联（如SLC17A5
与溶酶体酸脂酶缺乏症），并标准化关键词（如NAFLD→MASLD）。

3. 结果与可视化

• 研究趋势：2021年文献量激增42.59%，CRISPR相关研究增长12倍。
• 地理分布：美、中、意三国贡献60%研究，宾夕法尼亚大学主导AAV载体开发。
• 热点基因：TNF
  沉默减少78%肝脏炎症，ATP7B
  编辑率达90%。

4. 讨论

4.1 治疗模式

• RNAi/ASO：GalNAc偶联的lumasiram降低尿草酸盐，bepirovirsen抑制HBV复制。
• CRISPR：碱基编辑纠正单核苷酸突变，但载体容量限制仍需优化。
• 递送系统：LNP通过ApoE靶向肝脏，EVs（细胞外囊泡）展现天然趋向性。

4.2 临床挑战

AAV载体因预存抗体导致35%患者治疗失败，人源化类器官模型可提高85%临床预测性。

4.3 未来方向

多组学与AI（如POLYGON框架）加速药物设计，组合疗法（如siRNA+免疫检查点抑制剂）成为趋势。

5. 结论

核酸药物需结合计算模型和人类相关疾病模型，以应对全球肝脏疾病负担。长期安全监测和伦理框架是下一代疗法的核心。