琥珀酸通过激活HIF-1α信号通路揭示TCA循环障碍与急性肾损伤炎症的关联机制

本研究针对急性肾损伤（AKI）中TCA循环紊乱与炎症反应的机制空白，通过体内外实验证实缺血再灌注损伤（IRI）导致琥珀酸脱氢酶B（SDHB）下调及琥珀酸积累，进而通过抑制PHD2活性激活HIF-1α信号通路，加剧肾小管上皮细胞（TECs）炎症损伤。该发现为AKI治疗提供了SDHB这一新靶点，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

急性肾损伤（AKI）作为临床常见的危重症，其高发病率和缺乏有效治疗手段一直是医学界的难题。缺血再灌注损伤（IRI）是AKI的主要诱因之一，但现有针对细胞周期阻滞、内皮损伤等机制的治疗策略效果有限。近年来，代谢重编程在肾脏疾病中的作用备受关注，尤其是肾小管上皮细胞（TECs）——这些高度依赖线粒体能量代谢的细胞在IRI中被迫转向糖酵解供能，这一过程虽能短暂维持能量供应，却可能触发炎症和纤维化。然而，单纯抑制糖酵解或激活脂肪酸氧化（FAO）并不能完全阻断AKI进展，暗示其他代谢通路可能参与其中。

南昌大学第二附属医院的研究团队发现，TCA循环关键酶琥珀酸脱氢酶B（SDHB）在IRI-AKI中显著下调，导致琥珀酸积累。通过体内外实验，研究人员证实SDHB过表达可改善线粒体损伤和炎症，而琥珀酸通过结合脯氨酰羟化酶2（PHD2）的TYR-329位点抑制其活性，从而过度激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路，加剧炎症反应。这一发现揭示了TCA循环代谢物与免疫反应的直接关联，为AKI治疗提供了新靶点。

关键技术方法
研究采用小鼠IRI-AKI模型（通过肾动脉夹闭诱导），检测血清肌酐（SCr）和尿素氮（BUN）评估肾功能；透射电镜观察线粒体超微结构；体外实验使用HK-2细胞进行缺氧复氧（H/R）处理；通过免疫共沉淀（Co-IP）和分子对接验证琥珀酸与PHD2的相互作用；qPCR和ELISA检测炎症因子水平。

研究结果

1. IRI-AKI小鼠肾脏的线粒体损伤与炎症反应
   IRI模型小鼠表现为肾功能下降（SCr/BUN升高）、肾小管坏死及线粒体结构破坏（肿胀、嵴断裂），同时伴随炎症因子IL-6、TNF-α上调。

2. SDHB下调与琥珀酸积累的机制验证
   IRI显著降低SDHB表达，导致琥珀酸水平升高。过表达SDHB可逆转线粒体功能障碍和炎症，而外源琥珀酸（二甲基琥珀酸，DS）处理则模拟IRI表型。

3. 琥珀酸-PHD2-HIF-1α轴的作用
   琥珀酸直接结合PHD2的TYR-329位点，抑制其羟基化活性，稳定HIF-1α蛋白并促进下游促炎基因表达。突变TYR-329可阻断琥珀酸效应。

结论与意义
该研究首次阐明SDHB介导的琥珀酸积累通过PHD2/HIF-1α通路驱动AKI炎症的分子机制，将代谢异常与免疫反应紧密关联。临床样本分析进一步验证了AKI患者肾组织中SDHB表达降低与琥珀酸水平升高的一致性。这一发现不仅拓展了对AKI发病机制的认识，还为开发靶向SDHB或琥珀酸代谢的干预策略提供了理论依据，可能为AKI治疗开辟新途径。