靶向Wnt/β-catenin信号通路缓解短链氯化石蜡诱导线粒体分裂及细胞焦亡的肝毒性机制研究

本研究针对短链氯化石蜡（SCCPs）诱导肝毒性的机制展开探索，揭示了SCCPs通过抑制β-catenin信号通路导致线粒体动力学紊乱，进而激活NLRP3炎症小体引发细胞焦亡（pyroptosis）的关键路径。研究人员利用Mdivi-1抑制剂和β-catenin激动剂氯化锂（LiCl）干预，证实恢复β-catenin表达可改善线粒体功能并减轻肝细胞损伤。该发现为环境污染物肝毒性提供了新干预靶点，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

短链氯化石蜡（SCCPs）作为持久性有机污染物，因其广泛工业应用和生物累积性对生态系统与人类健康构成威胁。既往研究显示SCCPs与肝脏疾病标志物呈正相关，但其肝毒性机制尚未明确。肝脏作为SCCPs主要靶器官，线粒体功能障碍和炎症反应被认为是关键环节，但β-catenin信号通路在此过程中的调控作用仍属空白。

为阐明上述问题，中国研究人员通过体内外实验系统探究了SCCPs的肝毒性机制。采用HepG2细胞系和小鼠模型，结合线粒体分裂抑制剂Mdivi-1、β-catenin过表达质粒及GSK-3β抑制剂LiCl进行干预，运用Western blotting、免疫荧光（IF）和乳酸脱氢酶（LDH）检测等技术，评估线粒体形态、功能及焦亡相关指标。

SCCPs诱导HepG2细胞焦亡
实验显示SCCPs暴露导致细胞形态圆缩、活力下降，伴随LDH释放增加。Western blotting检测到焦亡标志物NLRP3、GSDMD-NT及IL-1β表达上调，证实SCCPs激活经典焦亡通路。

线粒体动力学失衡的枢纽作用
SCCPs显著增强线粒体分裂蛋白DRP1表达，抑制融合蛋白MFN2，引发线粒体碎片化。Mdivi-1干预后，线粒体形态和功能改善，焦亡指标缓解，提示线粒体分裂是SCCPs肝毒性的关键环节。

β-catenin信号通路的核心调控
SCCPs下调β-catenin表达，而通过质粒转染或LiCl激活该通路后，DRP1介导的线粒体分裂受抑，MFN2表达恢复，线粒体膜电位（MMP）和ATP生成提升，焦亡相关蛋白水平降低。这表明β-catenin通过调控线粒体动力学影响焦亡进程。

讨论与意义
该研究首次揭示SCCPs通过β-catenin/DRP1轴破坏线粒体稳态，进而触发NLRP3炎症小体依赖的焦亡通路。β-catenin作为“线粒体守护者”，其信号衰减导致能量代谢紊乱和炎症级联反应，为环境污染物肝损伤提供了新机制解释。研究提出的靶向β-catenin策略（如LiCl）具有转化潜力，为开发特异性肝保护剂奠定基础。

论文发表于《International Immunopharmacology》，通讯作者为Jianguo Shao和Ya（未显示全名），第一作者Jing Xiao与Donglei Huang等来自国内机构。研究获国家自然科学基金（82173554）和南通市科技计划（MS2023002、MS2023080）支持。