天麻素通过CDT2-KAT2A轴调控H3K14乳酸化改善脓毒症心肌功能障碍的机制研究

本研究针对脓毒症心肌功能障碍（SIMD）缺乏有效疗法的临床难题，揭示了天然药物天麻素（GAS）通过调控CDT2-KAT2A泛素化-乳酸化轴的新机制。研究人员结合体内LPS诱导的小鼠模型和体外TNF-α刺激的心肌细胞（AC16），发现GAS通过增强CDT2与组蛋白乙酰转移酶KAT2A的结合，促进其泛素化降解，从而降低H3K14乳酸化（H3K14la）水平，抑制糖酵解衍生的乳酸积累，最终改善心肌炎症、凋亡和能量代谢紊乱。该研究为SIMD提供了靶向代谢-表观遗传交叉调控的创新治疗策略，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

脓毒症心肌功能障碍（SIMD）是全身感染引发的致命并发症，临床治疗面临巨大挑战。尽管早期抗感染和液体复苏能部分缓解症状，但心肌保护药物疗效有限，患者预后仍不理想。这种困境源于SIMD复杂的病理机制：病原体相关分子模式（PAMPs）如内毒素（LPS）触发全身炎症，随后损伤相关分子模式（DAMPs）如肿瘤坏死因子α（TNF-α）直接损害心肌，形成炎症-代谢紊乱的恶性循环。尤其值得注意的是，心肌细胞在脓毒症中会发生显著的糖酵解亢进，导致乳酸堆积——这不仅影响免疫功能，还能通过组蛋白乳酸化（如H3K14位点）改变基因表达。然而，这种代谢-表观遗传的交叉调控机制尚未明确，亟需探索新的干预靶点。

来自湖北某研究团队的研究人员聚焦传统中药天麻的活性成分天麻素（GAS）。既往研究表明GAS在心血管疾病中具有抗炎、抗氧化作用，但其对SIMD的具体机制仍属空白。为此，团队通过LPS诱导的小鼠SIMD模型和TNF-α刺激的人源心肌细胞（AC16），结合多组学分析，系统阐释了GAS的作用机制。研究发现，GAS能显著降低血清心肌损伤标志物（cTnT、CK-MB）和炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β），抑制心肌细胞凋亡。机制上，GAS增强E3泛素连接酶CDT2与组蛋白乙酰转移酶KAT2A的结合，促进KAT2A泛素化降解，从而减少糖酵解衍生的乳酸对H3K14乳酸化（H3K14la）的驱动，最终恢复心肌能量代谢平衡。该研究首次揭示CDT2-KAT2A-H3K14la轴在SIMD中的核心地位，为靶向代谢-表观遗传调控提供了新思路，论文发表于《International Immunopharmacology》。

关键技术方法包括：1）LPS诱导的小鼠SIMD模型构建与心脏功能评估；2）TNF-α刺激的AC16细胞凋亡与代谢分析；3）转录组学与表观组学联合解析H3K14la调控网络；4）免疫共沉淀（Co-IP）验证CDT2-KAT2A相互作用；5）泛素化实验检测KAT2A蛋白稳定性。

【SIMD causes massive infiltration of TNF-α in mouse heart tissue】
LPS诱导的小鼠模型显示心肌组织TNF-α显著浸润，伴随血清cTnT、CK-MB升高和促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）及凋亡基因（Bax、Caspase-3）上调，证实炎症-凋亡级联反应是SIMD的核心特征。

【Discussion】
研究突破在于发现GAS通过CDT2-KAT2A轴双重调控：一方面通过泛素化降解KAT2A减少H3K14la，阻断表观遗传驱动的炎症基因表达；另一方面抑制糖酵解亢进，从源头减少乳酸生成。这种"代谢-表观遗传"双靶点干预策略，较传统抗炎治疗更具针对性。

结论表明，GAS通过创新性地调控CDT2-KAT2A-H3K14la轴，打破SIMD中炎症-代谢-表观遗传的恶性循环，为开发天然药物靶向治疗脓毒症心肌损伤奠定理论基础。研究不仅拓展了对组蛋白乳酸化生理病理功能的认识，也为临床转化提供了候选化合物。