基于壳聚糖-石墨烯量子点杂化材料的pH敏感型阿霉素控释机制研究

本研究针对阿霉素(DOX)肿瘤靶向递送效率低的临床难题，通过分子动力学(MD)模拟揭示了壳聚糖(chitosan)-石墨烯量子点(GQDs)复合物在不同pH和药物浓度下的载药/释药机制。研究发现：碱性条件下壳聚糖通过氢键增强DOX包封，酸性条件下GQDs通过π-π堆积提高捕获效率；肿瘤微环境pH触发壳聚糖解聚实现敏感释药。该研究为设计pH响应型智能给药系统提供了分子层面的理论依据。

　　

癌症治疗领域长期面临着一个关键挑战：如何让化疗药物精准作用于肿瘤组织而减少全身毒性。阿霉素(DOX)作为经典的蒽环类抗肿瘤抗生素，虽能通过抑制拓扑异构酶IIα引发DNA损伤，但其缺乏肿瘤特异性的特性会导致严重的心肌毒性和骨髓抑制。近年来，利用肿瘤微环境酸性(pH 5.5-6.5)与正常组织(pH 7.4)的差异来设计智能给药系统成为研究热点，其中壳聚糖(chitosan)因其pH敏感性和生物相容性备受关注。然而，单纯壳聚糖载体存在载药效率有限、控释性能不足等问题。将壳聚糖与具有独特π电子体系的石墨烯量子点(GQDs)复合，有望构建兼具pH响应和高效载药的新型递送系统，但两者协同作用的分子机制尚不明确。

杭州师范大学的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究中，创新性地采用分子动力学(MD)模拟技术，系统研究了壳聚糖-GQDs杂化材料在不同pH条件和DOX浓度下的载药/释药行为。研究主要运用了分子动力学模拟(包括全原子和粗粒度模拟)、质子化状态计算(基于pK_a
值)、相互作用能分析(氢键和π-π堆积)等关键技术方法，通过构建不同质子化状态的壳聚糖模型(图1a)，模拟了pH 3.5-9.5范围内的药物负载与释放过程。

系统设置
研究团队首先建立了壳聚糖完全去质子化(-NH₂
)和质子化(-NH₃
⁺
)状态模型，根据壳聚糖胺基(pK_a
6.5)和DOX(pK_a
8.3)的酸碱解离特性计算电荷分数，为后续模拟提供理论基础。

pH对载药效率的影响
模拟结果显示(图2a-e)，壳聚糖的聚集行为呈现显著pH依赖性：在pH 3.5时因-NH₃
⁺
静电排斥呈分散状态；pH升至7.4时开始形成局部聚集体；pH 9.5时完全去质子化的壳聚糖通过氢键网络形成致密聚集体，此时DOX载药效率最高(每个壳聚糖分子可结合5.8个DOX)。相反，GQDs在pH 3.5时通过π-π堆积作用可捕获6.2个DOX，效率是中性pH时的1.7倍。

DOX浓度效应
研究发现当DOX浓度超过临界值时会发生自聚集，这种"药物-药物"相互作用会竞争性地削弱DOX与载体间的结合力。例如在pH 7.4时，当DOX浓度从5μM增至50μM，其与壳聚糖的结合自由能从-28.6 kJ/mol降至-18.3 kJ/mol。

肿瘤微环境模拟
通过动态pH切换模拟(从pH 7.4→5.5)发现，壳聚糖在酸性条件下因质子化而解聚，导致DOX释放率在12ns内达到83%，而GQDs在相同条件下仍保持76%的DOX滞留量，证实了杂化材料的pH门控释放特性。

该研究首次在分子层面阐明了壳聚糖-GQDs复合材料的双重pH响应机制：碱性时壳聚糖通过氢键网络实现高效载药，酸性时GQDs通过π-π堆积维持药物滞留，而pH触发的壳聚糖构象变化则驱动敏感释药。这种"壳聚糖开关-GQDs储库"的协同作用模式，为设计新一代肿瘤靶向给药系统提供了重要理论支撑。特别值得注意的是，研究揭示的DOX自聚集现象为优化载药浓度提供了量化依据，而动态pH模拟则准确复现了药物从血液循环(pH 7.4)到肿瘤组织(pH 5.5)的递送全过程。这些发现不仅深化了对生物材料-药物相互作用的理解，更为多功能纳米载体的理性设计开辟了新思路。